Huntington, la danza misteriosa proveniente de la edad media



Historia

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo trasmitido por un rasgo autosómico dominante (Rodríguez et al., 2013) que se caracteriza principalmente por movimientos anormales involuntarios, así como síntomas cognitivos y psiquiátricos asociados con la atrofia temprana del cuerpo estriado y la corteza cerebral ( Walker, 2007 ).

En 1872, el médico estadounidense George Huntington escribió sobre una enfermedad que llamó "una reliquia de las generaciones anteriores en el pasado oscuro". Huntington hizo la primera descripción clínica completa y clara de una enfermedad familiar, cuyos pacientes habían sido estudiados junto a su abuelo y su padre en Long Island, Nueva York. El seguimiento familiar de los afectados condujo posteriormente hasta dos hermanos, que en 1630 partieron con sus familias desde Essex (Inglaterra) hacia Boston (EUA). En los tres siglos siguientes, unos 1000 descendientes padecieron la enfermedad; muchos de ellos fueron acusados de brujería, al ser interpretados sus movimientos anormales como «burla a Jesucristo en la cruz» (Arbor & Dejong, 1970). Uno de los primeros nombres atribuidos a esta enfermedad fué corea, palabra griega que significa danza. El término corea describe cómo las personas afectadas con el trastorno se retuercen, se contorsionan y giran en un movimiento de danza constante e incontrolable (NINDS, 2014).

La EH está distribuida en todo el mundo en igual proporción entre hombres y mujeres. La prevalencia se considera entre 5 y 10 casos por 100.000 habitantes, algo menor en países del este asiático y en la población de raza negra (Rodríguez et al., 2013).

Generalidades

La EH se produce por una degeneración de células nerviosas  llamadas neuronas, genéticamente programada en ciertas áreas del cerebro. Esta degeneración causa movimientos incontrolados, pérdida de facultades intelectuales y perturbación emocional. Específicamente afectadas se encuentran las células de los ganglios basales, estructuras profundas dentro del cerebro que tienen muchas funciones  importantes, inclusive la coordinación del movimiento.

Dentro de los ganglios basales, la enfermedad se concentra específicamente en las neuronas del estriado, particularmente aquellas del núcleo caudado y el pálido. También está afectada la superficie exterior del cerebro, o corteza, que controla el pensamiento, la percepción y la memoria (NINDS, 2014).

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El presente trabajo se realiza con el fin de proporcionar mayor información sobre los factores implicados en el desarrollo y progresión del daño celular en la enfermedad de Huntington, historia, generalidades, síntomas, vías de señalización implicadas, modelos y tratamientos experimentales y el abordaje de esta enfermedad actualmente.

Síntomas

La EH se caracteriza por una tríada sintomática constituida por:

Síntomas motores: Corea principalmente, pudiendo además coexistir distonía y en formas juveniles parkinsonismo. Otras alteraciones incluyen inestabilidad, lateropulsión, pérdida de movimientos asociados, dificultad en la rotación, alteraciones en la velocidad de la marcha entre otros (Kirkwood et al., 2001).

Síntomas psiquiátricos: Los trastornos psiquiátricos constituyen uno de los síntomas cardinales de la enfermedad y en ocasiones son la manifestación preponderante pudiendo inicialmente favorecer errores diagnósticos. Los mismos incluyen: depresión mayor, trastornos bipolares, apatía, irritabilidad, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad, esquizofrenia y trastornos afectivos (Cowan & Kandel, 2001).

Alteraciones cognitivas: La demencia diagnosticada en la EH, envuelve a la memoria explícita e implícita, la función ejecutiva y las tareas visomotoras. La nominación y las funciones semánticas se encuentran afectadas, revelando un compromiso cortical y subcortical, asociados a un enlentecimiento del proceso mental.

A estos síntomas deben sumársele alteraciones de la marcha, disfagia, pérdida de peso, alteraciones dentarias como elementos que influirán en el manejo y calidad de vida de estos pacientes (Gatto, 2002).

Factores que desencadenan la EH

FACTORES GENÉTICOS

Una amplia colaboración científica pudo identificar en 1993 una mutación expansiva de los trinucleotidos (CAG), situados en el cromosoma 4, en el gen que codifica la huntingtina (Htt) (Enfermedad Collaborative Research Group de Huntington, 1993). El gen normal tiene tres bases de ADN, compuestas por la secuencia CAG. En las personas con la enfermedad, la secuencia se repite anormalmente docenas de veces. Con el tiempo y con cada generación sucesiva el número de repeticiones de CAG puede expandirse más. En algunas enfermedades neurodegenerativas hereditarias esta mutación produce una cantidad excesiva y anormal de glutaminas, produciendo una proteína propensa a agregarse. Este tipo de enfermedades son denominadas poliglutamínicas o poliQ, por ser fragmentos peptídicos que consisten en una repetición del aminoácido glutamina que forma parte de una proteína. Las proteínas agregadas causan la muerte de las células, sobre todo, neuronas, por varios mecanismos (cuerpos de Lewy). El número normal de glutaminas repetidas en personas sanas es de 6 a 44 aproximadamente, mientras que en personas afectadas es de 36 a 121, según el tipo de enfermedad (FIBAO, 2007).

Es así, como la repetición de la secuencia de CAG en el gen, causa que se fabrique una forma anormal de Htt, en la cual se repite el aminoácido glutamina. Es la presencia de esta forma anormal, y no la ausencia de la forma normal, lo que causa daño en la enfermedad (NINDS, 2014). La Htt está presente en el núcleo, citoplasma, dendritas, terminales nerviosas de neuronas, así como asociada a numerosos orgánulos, como el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y la mitocondria. Se expresa de forma ubicua, y se encuentra tanto en el sistema nervioso (neuronas y glía) como en una gran variedad de tejidos (hígado, páncreas, testículos, etc.). Se han evidenciado diferentes dimensiones en la elongación del triplete CAG en los tejidos estudiados o áreas cerebrales analizadas. Así, dentro del tejido nervioso, su longitud es menor en el cerebelo respecto de la corteza frontal y estriado (Strong et al., 1993). Diferentes estudios han puesto de manifiesto las múltiples funciones que se le atribuyen a la Htt, incluyendo, de forma general: Participación en el desarrollo embrionario de vertebrados, comunicación interneuronal, regulación transcripcional, transporte intracelular y degradación celular (Landles & bates, 2004).

La Htt Se expresa en todas las células humanas y de mamíferos, con altas concentraciones en cerebro y testículos y cantidades moderadas en hígado, corazón y pulmón. Se han identificado numerosos ortólogos presentes en diferentes especies, que incluyen a Zebrafish, Drosophila y Caenobarditis elegans. El papel que desempeña la proteína de tipo silvestre aún no está bien entendido. A pesar de su gran tamaño, ha sido difícil establecer la función normal de la Htt debido a que contiene muy poca homología con otras proteínas; se sabe que se expresa constitutivamente y que se localiza en todos los compartimientos subcelulares, donde se asocia con organelos como el aparato de Golgi, retículo endoplásmico y mitocondrias. Se ha demostrado que la Htt forma parte del complejo dinactina, co-localizada en microtúbulos e interactuando directamente con la tubulina-ß, lo cual sugiere un papel en el transporte vesicular o en el anclaje del citoesqueleto. Interesantemente se ha demostrado que la proteína también tiene un papel en la endocitosis mediada por clatrinas, en el transporte neuronal y en la señalización postsináptica; además, protege a las células neuronales del estrés apoptótico y, por lo tanto, puede participar como factor pro supervivencia.

El exceso de poliglutamina al parecer induce cambios conformacionales en la Htt de individuos afectados, formando agregados intracelulares, que en la mayoría de los casos se manifiestan como inclusiones intranucleares. Múltiples investigaciones han sido llevadas a cabo para determinar la función y efecto patológico de la poliglutamina; todas concluyen que su papel es complejo y que opera en muchos niveles celulares. Estudios recientes demuestran que la degeneración neuronal en la enfermedad resulta de un efecto combinado de ganancia de función en la forma mutada de la Htt, con pérdida de función del tipo silvestre (Hayden & Fremer, 2000).

La función que adquiere la proteína mutada guarda relación con la atrofia cerebral y con la degeneración de las neuronas espinosas medianas, primero en el putamen y luego en el encéfalo en general. Los últimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la proteína mutada, es reconocido como un plegamiento anormal y es atacado por caspasas específicas para eliminar ese extremo. Esto provocaría que los restos se agruparan y se fueran acumulando. Estas acumulaciones producirían problemas y dificultarían la regulación en el núcleo de la célula empeorando con la edad. En resumen, la acumulación resultaría tóxica para la célula interrumpiendo la actividad de degradación de proteínas de las células que ya decrece con la edad y tendría un efecto acumulativo.

Se sabe que la mutación del gen de la Htt no ha producido otras variaciones, es decir que otras mutaciones en el gen son raras por lo que se cree que el surgimiento de la mutación conocida y por tanto de la enfermedad, se debió a un avance progresivo de la elongación de la zona de repeticiones hasta superarse el umbral. La mutación se ha mantenido por la transmisión de generación en generación. (Instituto de educación secundaria Ramón Pignatelli, 2013).

En 1995, Kremer y colaboradores, demuestran que el sexo de los padres es el principal factor determinante de los cambios intergeneracionales de CAG en el gen EH (Kremer et al., 1995). La enfermedad es transmitida por vía paterna (imprinting o impronta genética) ya que el tamaño de las expansiones es particularmente inestable en los espermatozoides y probablemente la meiosis repercute en gran medida en su inestabilidad, provocando aumento del número de repeticiones CAG y siendo menos improbable el paso de la enfermedad por vía materna (Ross et al., 1993).

FACTORES AMBIENTALES

El glutamato es el principal neurotransmisor en los trastornos cerebrales agudos como el infarto, parada cardíaca, hipoxia pre/perinatal. En eventos en los que hay una falta de oxígeno en el tejido cerebral se genera una liberación permanente de glutamato de las células, con la subsiguiente activación sostenida de los receptores de glutamato. El receptor de NMDA es especialmente permeable al calcio en comparación a otros receptores ionotrópicos, y el calcio en exceso conlleva la muerte neuronal. Por tanto, la hiperactividad de los receptores glutamatérgicos conlleva la muerte neuronal.

Algunas neurotoxinas que podemos ingerir en nuestra dieta ejercen muerte neuronal por medio del exceso de glutamato. Diferentes venenos de algunos animales y plantas ejercen sus efectos por medio de las vías nerviosas del glutamato. Un ejemplo es el veneno de las semillas de Cycas Circinalis, una planta venenosa que podemos encontrar en la isla del pacífico de Guam (Jiménez, 2015).

FACTORES EXCITOTÓXICOS

Desde hace más de 20 años, mecanismos excitotóxicos también han sido implicados en el daño selectivo de neuronas estriatales en la EH. Estas neuronas serían extremadamente susceptibles a la exposición a neurotrasmisores excitatorios como el glutamato.

El glutamato media la mayor parte de sinapsis excitatorias del Sistema Nervioso Central (SNC). Es el principal mediador de la información sensorial, motora, cognitiva, emocional e interviene en la formación de memorias y en su recuperación, estando presente en el 80-90% de sinapsis del cerebro. 

El proceso de síntesis del glutamato tiene su inicio en el ciclo de Krebs, o ciclo de los ácidos tricarboxílicos. También cabe comentar otro precursor bastante significativo: la glutamina. Cuando la célula libera el glutamato al espacio extracelular, los astrocitos (un tipo de célula glial) recuperan este glutamato que, mediante una enzima llamada glutamina sintetasa, pasará a ser glutamina. Luego, los astrocitos liberan la glutamina, que es recuperada de nuevo por las neuronas para ser transformada de nuevo en glutamato (Jiménez, 2015).

Cada neurotransmisor tiene sus receptores en la célula postsináptica. Los receptores, son macromoléculas formadas por cuatro dominios transmembrana, es decir, están formados por cuatro subunidades que atraviesan la bicapa lipídica, son proteínas a las que se une un neurotransmisor, hormona o neuropéptido, para dar lugar a una serie de cambios en el metabolismo de la célula receptora.

Existen dos tipos de receptores principales: los ionotrópicos y los metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos son aquellos en los que cuando se une su ligando (llave), abren canales que permiten el paso de iones al interior de la célula. Los metabotrópicos, en cambio, cuando se une el ligando ocasionan cambios en la célula por medio de segundos mensajeros.

Los receptores ionotrópicos de glutamato se denominan según la molécula agonista que los activa: los receptores NMDA, por el N-metil-D-aspartato, los receptores de tipo AMPA, por a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato y los receptores de tipo kainato, por el ácido kaínico.

Estos tres tipos de receptores forman canales catiónicos no selectivos, permeables tanto para el Na+ como para el K+, de manera que la unión del glutamato sobre cualquiera de ellos provoca una despolarización de la membrana postsináptica (un potencial excitador postsináptico o EPSP). A diferencia de los otros dos tipos de receptores ionotrópicos, AMPA y kainato, el receptor NMDA posee una serie de características distintivas que lo hacen único entre todos los receptores ionotrópicos. Uno de esos aspectos, quizá el más significativo, es que el canal formado por el receptor permite el paso de los iones Ca2+, más que de iones de Na+ y K+, lo que implica un incremento de la concentración de Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica cada vez que el receptor se activa (Dávila, 2014).

Otra de las diferencias entre NMDA y AMPA, es el umbral en el que se activan. En primer lugar, los receptores de AMPA son mucho más rápidos en activarse; mientras que los receptores de NMDA no se podrán activar hasta que la neurona tenga un potencial de membrana de unos -50mV (una neurona cuando está inactivada suele estar a unos -70mV). En segundo lugar, el paso de cationes será diferente en cada caso. Los receptores de AMPA lograran potenciales de membrana mucho más altos que los receptores de NMDA, los cuales colaboran de forma mucho más modesta. En cambio, los receptores de NMDA lograrán activaciones mucho más sostenidas en tiempo que los de AMPA. Por tanto, los receptores de AMPA se activan rápido y producen potenciales excitatorios más fuertes, pero se desactivan rápido. Y los de NMDA tardan en activarse, pero logran mantener mucho más tiempo los potenciales excitatorios que generan (Jiménez, 2015).

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es ésta quizá es su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Otra característica especial del receptor NMDA es que para que el canal se abra se necesita, además del glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal, mientras que el zinc lo modula negativamente. Estos receptores tienen dos subunidades: NR1 (al cual se liga la glicina), y NR2 (A-D) (al cual se liga el glutamato) (Waxman & Lynch, 2005).

El glutamato liberado, entre otras; por las vías corticoestriatales favorecería la pérdida selectiva de neuronas medianas espinales del caudado y del putamen en un déficit de la activación de los receptores NMDA y AMPA (Reddy et al., 1999).

Como ya hemos dicho la excitotoxicidad es el mecanismo más importante que contribuye a la neurodegeneración durante la isquemia, el trauma y otros desórdenes neurológicos en el sistema nervioso central (Sattler et al., 2000). El aumento desmedido de actividad de los receptores de glutamato se traduce en una liberación excesiva de glutamato.

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El glutamato es capaz de activar una gran cantidad de receptores de membrana postsinápticos, que con su activación abren sus canales iónicos asociados para producir flujos de entrada o de salida. Un exceso de iones calcio es capaz de activar al calcio intracelular que a su vez activa a gran cantidad de señales de segundos mensajeros, lo que normalmente va unido a muerte neuronal (Sattler et al., 2000).

Si se desestabiliza la homeostasis del calcio se produce la subsiguiente activación y translocación (desde el citoplasma a la membrana) de proteína quinasas C dependientes de calcio/ fosfolípidos que parecen tener un papel relevante en la limitación de la amplificación de acciones ligadas a la neurotoxicidad (Favaron et al., 1988).

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Algunos datos sugieren que el factor crítico en estos receptores, es la composición de las subunidades NMDARs que contienen las subunidades NR2B y que se han identificado como promotores de la muerte neuronal, mientras que los NMDARs que contienen las subunidades NR2A se han descrito como promotores de la supervivencia neuronal. Estas hipótesis pueden ser parcialmente convergentes, pero proporcionan una base molecular para conocer el doble papel que desempeñan los receptores NMDA en la promoción de la supervivencia y en la mediación del daño neuronal y se sugiere que la mejora selectiva de la activación del receptor de NMDA que contiene NR2A puede constituir una terapia prometedora para el daño cerebral proporcionado por este tipo de mecanismos exicitotóxicos generados en la EH (Liu et al., 2007).

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Fisiopatología de la EH

Los ganglios basales son grandes estructuras neuronales subcorticales que forman un circuito de núcleos interconectados entre sí cuya función es la iniciación e integración del movimiento. Reciben información de la corteza cerebral y del tronco del encéfalico, la procesan y proyectan de nuevo a la corteza, al tronco y a la médula espinal para contribuir así a la coordinación del movimiento. Este circuito está compuesto por varias estructuras que se pueden categorizar según su anatomía o su función.

Anatómicamente los ganglios basales son masas de sustancia gris en el telencéfalo que incluyen: 1) núcleo (n) caudado, 2) n lenticular (formado por el n putamen y el globo pálido externo e interno, 3) y la amígdala. Funcionalmente se relacionan a través de múltiples conexiones con núcleos próximos que incluyen al núcleo subtalámico (en el diencéfalo), la sustancia negra pars compacta y reticulata (en el mesencéfalo) y el n pedúnculopontino (en el puente).

El Núcleo Estriado (EST) constituye la entrada al circuito de los Ganglios Basales (GB). El mismo recibe múltiples aferencias, la mayoría de ellas glutamatérgicas de la corteza cerebral. A su vez el segmento interno del globo pálido (GPi) y la sustancia negra reticular (SNr) representan los principales núcleos de salida del circuito. Estas dos últimas estructuras ejercen una influencia inhibitoria fuerte mediada por GABA sobre las neuronas premotoras excitatorias localizadas en la lámina ventral del tálamo. Entre el núcleo de entrada (STR) y las estructuras de salida (GPi y SNr) existen dos sistemas paralelos de proyección originados en diferentes poblaciones neuronales del EST denominados como "vía directa" y "vía indirecta" (Merello & Cammarota 2004).

La vía directa originada de neuronas gabaérgicas y Peptidérgicas estriatales proyecta monosinapticamente sobre el complejo GPi/SNr.

La vía directa tiende a transformar la idea abstracta de un movimiento en la realización del mismo. La idea abstracta del movimiento se origina en la corteza asociativa, y ésta tiene conexiones activadoras con el caudado y putamen (el caudado y putamen tienen una estructura parecida, y podrían considerarse funcionalmente como un mismo núcleo dividido en dos partes por la cápsula interna).

El caudado y putamen tienen conexiones inhibidoras con el globo pálido interno y con la parte reticular de la sustancia negra, de manera que cuando el caudado se activa, el globo pálido interno y la parte reticular de la sustancia negra disminuyen su actividad. El globo pálido interno y la parte reticular de la sustancia negra tienen conexiones con los núcleos talámicos, y estas conexiones también son inhibidoras. Por tanto, cuando se activa el caudado y putamen aumenta la actividad de los núcleos talámicos, porque se inhibe la inhibición del glóbo pálido y la sustancia negra, y dos vías inhibidoras en serie producen activación. Los núcleos talámicos activan a la corteza motora suplementaria, la cual remite la orden del movimiento a la corteza motora primaria, y esta finalmente envía la orden a las motoneuronas de la médula espinal para que se ejecute el movimiento. Por esta vía la idea de un movimiento se transforma en su ejecución.

La vía indirecta originada de subpoblaciones gabaérgicas y encefalinérgicas estriatales proyecta polisinápticamente sobre el complejo GPi/SNr pasando previamente por el segmento externo del globo pálido (GPe) y núcleo subtalámico (STN). Esta secuencia indirecta está dada inicialmente por eferencias inhibitorias gabaérgicas del EST sobre el Gpe, de este último sobre el STN y una eferencia final excitatoria glutamaérgica sobre el complejo GPi/SNr (Albin et al., 1989).

Esta vía indirecta tiende a producir el efecto contrario, y a inhibir los movimientos. Algunas neuronas del caudado y putamen tienen conexiones inhibidoras con el globo pálido externo, este inhibe al núcleo subtalámico y el núcleo subtalámico a su vez activa al globo pálido interno y parte reticular de la sustancia negra. Entonces, el aumento de actividad en el globo pálido interno y parte reticular de la sustancia negra inhiben a los núcleos talámicos, lo cual produce inhibición de la corteza motora. Esta vía inhibe los movimientos porque tiene tres sinapsis inhibidoras en serie en lugar de dos como la vía directa, y esto invierte el sentido de la estimulación.

La vía directa tiende a activar los movimientos voluntarios, y la vía indirecta a inhibir la aparición de componentes involuntarios en el movimiento. Un adecuado equilibrio entre las dos produce los movimientos normales.

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Por otro lado los trastornos hipercinéticos, como por ejemplo la corea presente en la EH resultarían de una disminución de la inhibición de las neuronas premotoras talámicas debido a una falta de estimulación glutamaérgica del STN sobre el complejo GPi/SNr. En este último caso la hipoactividad del STN resultaría de una marcada inhibición del Gpe sobre el mismo debido a la degeneración de las subpoblaciones de neuronas estriatales que proyectan sobre la vía indirecta (Albin et al., 1989).

Se produce por una degeneración del caudado y putamen. Primeramente se degeneran las neuronas que proyectan al globo pálido externo, por lo que deja de funcionar la vía indirecta que inhibe a los movimientos involuntarios. Por tanto, en La EH aparecen movimientos involuntarios.

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Terapias farmacológicas experimentales

Hipótesis excitotóxica: En este grupo se incluyen las drogas bloqueantes del receptor NMDA.

Riluzole: Es un agente antagonista glutamatérgico que actúa sobre canales de sodio (Na2+) limitando la liberación de glutamato. El riluzole mostró en modelos animales de EH reducir el tamaño de la lesión estriatal y mejorar los movimientos coreicos. Ensayos preliminares in vivo con 50 mg/ dos veces por día, durante 6 semanas mostraron una mejoría de los síntomas coreicos, con reducción de 35% en la escala de corea empleada. Estos pacientes presentaron buena tolerancia al fármaco con escaso número de efectos adversos, principalmente diarrea (Rosas et al., 1999).

Memantina. Este bloqueador NMDA, así como el MK 801, demostraron en eventos agudos como trauma o isquemia cerebral poseer un efecto neuroprotector mediado por una acción bloqueadora glutamatérgica. No obstante, en enfermedades neurodegenerativas como la EH y la enfermedad de Parkinson los estudios disponibles hasta la fecha fracasan en demostrar un aumento de la sobrevivencia o una reducción en la velocidad de progresión de la enfermedad. Esta controversia podría relacionarse con el hecho que en condiciones progresivas se produciría una estimulación crónica de baja intensidad de los receptores NMDA permitiendo poco ingreso de calcio intracelular que protegería a la célula del daño neuronal (Ikonomidou et al., 2000).

MODELOS EXPERIMENTALES

Modelos genéticos Knock-out, Modelos genéticos Knock-in, Modelos genéticos transgénicos, Modelo inducible.

Actualidad

Diana Terapéutica: Se identificaron nuevos modificadores de la toxicidad de la Htt mediante la realización de una pantalla a gran escala del "genoma druggable" y ARN de células humanas cultivadas, seguido de la validación en Drosophila melanogaster. Se centraron en la glutaminil ciclasa (QPCT), que tenía uno de los efectos más fuertes sobre la toxicidad inducida por Htt. QPCT no sólo suprime la toxicidad sino que también reduce en gran medida el número de agregados de poliglutaminas, este efecto no es específico, ya que QPCT ejerce un efecto general sobre la agregación de diferentes proteínas. Pero se han diseñado moduladores de moléculas pequeñas de la actividad QPCT, lo que efectivamente suprime la agregación de Htt y la toxicidad en modelos de células, neuronas y pez cebra de la enfermedad (Jiménez et al., 2015).

Conclusiones

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Autor:

Laura Rico Barreto

Estudiante de Biología - Universidad del Tolima