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Lupus eritematoso sistémico



El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades autoinmunes más prevalente; es crónica, caracterizada por un curso cíclico donde se alternan períodos de exacerbaciones y remisiones; sistémica, ya que afecta prácticamente cualquier órgano del cuerpo; y heterogénea, puesto que el espectro de manifestaciones clínicas y alteraciones serológicas es muy amplio y variado. La mayoría de los casos presenta un cuadro clínico leve o moderado, sin embargo, puede presentarse o desarrollarse con un compromiso grave de órganos vitales.

El LES es la enfermedad autoinmune no organoespecífica por excelencia, ya que el organismo produce numerosos autoanticuerpos dirigidos contra antígenos celulares, cuyo resultado final son lesiones inflamatorias de múltiples órganos y sistemas. Principalmente, se afectan los riñones, la piel y las mucosas, el sistema músculo esquelético, el sistema cardiovascular, el sistema nervioso y el sistema respiratorio.

Su etiología es desconocida, sin embargo, varios estudios señalan ciertas condiciones genéticas predisponentes que desencadenan la enfermedad frente a estímulos ambientales aún no precisados.

El LES es una enfermedad crónica, con un curso clínico heterogéneo, variando desde formas clínicas relativamente benignas hasta cuadros graves con riesgo para la vida. Los objetivos de tratamiento son asegurar la sobrevida de largo plazo, mantener la actividad de la enfermedad lo más bajo posible, prevenir el daño orgánico, minimizar los efectos adversos del tratamiento, mejorar la calidad de vida y mantener educado a los pacientes acerca de su rol en mantener la enfermedad bajo control. Los pacientes requieren ser controlados por un reumatólogo en forma regular y en caso de tener compromiso de diversos órganos, de todo un equipo multidisciplinario.

El 10 de mayo se celebra el Día Mundial de la lucha contra el Lupus.

Etimología

El origen del nombre de la enfermedad no es del todo conocido. El término «lupus» ("lobo" en latín) fue el nombre de una familia romana y existió un santo Lupus que vivió en Francia en el año 600.

Se considera que la primera aparición del término lupus en relación con la salud se debe a Herbemius de Tours, a finales del siglo X, que describe la curación de Hildricus, obispo de Lieja, en el santuario de San Martín de Tours: «[...] gravemente afectado por la enfermedad denominada lupus».

Entre los siglos XV y XVIII, las lesiones cutáneas faciales y otras enfermedades destructivas, como la tuberculosis cutánea se denominaron «lupus» por la similitud con la mordedura de este animal.

El término «eritematoso» (del griego: e??????, erythros) significa rojo o enrojecido. Se atribuye a Cazenave en 1851 la introducción de la denominación «lupus eritematoso»; referido al enrojecimiento o eritema malar en forma de alas de mariposa.

El término «sistémico» se refiere a la afectación difusa o generalizada de la enfermedad —no solo cutánea—, con alteraciones en múltiples órganos o sistemas. Fue William Oster entre 1872 y 1895 quién se refirió por primera vez a esta enfermedad como diseminada o sistémica.

En 1954, Harvey suprimiría diseminado, quedando «lupus eritematoso sistémico» como denominación fundamental de la enfermedad a partir de entonces.

Historia

Moritz Kaposi (1837-1902).

Es probable que algunas descripciones de lesiones cutáneas realizadas por Hipócrates en el siglo V a.C. se correspondieran con lesiones lúpicas. Las llamó herpes esthiomenos que significa dermatosis persistente. El uso más antiguo del término lupus en su acepción médica, se sitúa entre los años 916 y 963 y fue realizado por Herbemius de Tours refiriéndose a lesiones cutáneas.

Rogerius Frugardi, en el año 1230 usó el término lupus para describir lesiones faciales erosivas y Giovanni Manardi en el 1530 usó el mismo término para indicar forúnculos y ulceraciones de las extremidades inferiores.

El médico patólogo alemán, Rudolph Virchow, después de revisar la literatura de la Edad Media y el Renacimiento, concluyó que cualquier proceso que involucrara ulceración o necrosis de las extremidades inferiores era denominado lupus independientemente de la causa que las producía. En este cajón se encontraban además de las lesiones cutáneas propiamente lúpicas, la tuberculosis, la sífilis o el cáncer cutáneos.

Robert Willan (1757-1812), un dermatólogo británico, describió lesiones destructivas de la cara y nariz bajo la denominación de «lupus». Se incluían aquí la tuberculosis cutánea o lupus vulgar. Separó así este tipo de lesiones de aquellas vesiculares que denominó «herpes». Thomas Bateman, uno de sus estudiantes, completó su trabajo y agrupó las lesiones destructivas bajo la denominación de lupus willani.

La primera descripción clara del lupus eritematoso se atribuye a Laurent Theodore Biett de la escuela parisina de dermatología, que la llamó eritema centrifugum. Entre 1833 y 1851, su estudiante Pierre Louis Alphee Cazenave (1795-1877) publicó su trabajo y acuñó el término lupus eritematoso, describiéndolo como una condición rara que se presentaba en mujeres jóvenes previamente sanas, y que afectaba principalmente la cara. Las describe como lesiones enrojecidas levemente solevantadas del tamaño de una moneda que crecían gradualmente hasta extenderse en gran parte de la cara; los bordes eran prominentes y su centro iba retornando a su color normal, sin dolor ni picor. Probablemente Cazenave describía el lupus discoide.

Ferdinand von Hebra describió entre 1845 y 1866 la erupción en alas de mariposa, como una erupción que aparecía «[...] principalmente en la cara, las mejillas y la nariz, con una distribución similar a una mariposa». Inicialmente denominó esta condición como seborrea congestiva.

A finales del siglo XIX (1872), Moritz Kaposi (1837-1902), describió por primera vez algunos signos sistémicos de la enfermedad (pérdida de peso, fiebre, anemia, linfadenopatía y artritis) y distinguió la forma exclusivamente cutánea de la enfermedad, a la que denominó como lupus discoide, hoy denominado lupus eritematoso cutáneo. Kaposi, al igual que Cazenave, diferencia está enfermedad de la tuberculosis cutánea (lupus vulgar).

Posteriormente William Osler, entre 1895 y 1903, describe ya la mayoría de las complicaciones viscerales del lupus, acuñando el término lupus eritematoso sistémico, dejando de ser el lupus una enfermedad cutánea para pasar a ser una enfermedad con afectación de múltiples órganos.

En 1894, Payne del hospital St. Thomas de Londres, divulgó la utilidad de la quinina en el tratamiento del lupus y señaló una causa vascular como subyacente a la enfermedad. Cuatro años más tarde, el uso de salicilatos en asociación con quinina demostró ser todavía más beneficioso.

En 1902, Jonathan Hutchinson describió la naturaleza fotosensitiva de las lesiones cutáneas faciales. Sequira y Balean describieron la acroasfixia o fenómeno de Raynaud, y la nefritis lúpica.

En 1904, Jadassohn realiza un estudio exhaustivo del lupus discoid y sistémica, contribuyendo grandemente al entendimiento de la enfermedad.

En 1908, Alfred Kraus y Carl Bohac describieron el compromiso pulmonar del lupus.

En 1923, Emanuel Libman y Benjamin Sacks describieron la endocarditis asociada al lupus. George Belote y H.S. Ratner confirmaron que la endocarditis de Libman-Sacks era una manifestación del lupus sin compromiso cutáneo, rompiendo la idea de que el lupus siempre se presentaba con lesiones en la piel.

En 1935, Paul Klemperer, George Baehr, y A.D. Pollack describen la típica lesión en «asa de alambre» presente en la nefritis lúpica.

En 1948 Malcolm Hargraves descubre las células LE (de Lupus Eritematoso), lo que sirvió para establecer con ciertas garantías el diagnóstico de la enfermedad. Posteriormente, se demostró que este factor era un anticuerpo antinuclear.

A mediados del siglo XX los trabajos de Philip Showalter Hench de la Clínica Mayo sobre la eficacia de los corticoides en las enfermedades reumáticas, revolucionaron el tratamiento del lupus. Por ello, se le concedió el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1950.

En 1954 Harvey acuña el nombre «lupus eritematoso sistémico».

En 1971 la American Rheumatism Association (ARA) publicó los primeros criterios de clasificación del LES, que posteriormente han sido revisados en 1982, 1997 y 2012.

Epidemiología

La prevalencia de LES en la población general es de 20 a 150 casos por cada 100 000 habitantes –dependiendo de la zona geográfica y el origen étnico–.[17] Factores dependientes del sexo y la raza influyen de modo notable en la mayor o menor incidencia de la enfermedad en diversos subgrupos. Así, la prevalencia en mujeres caucásicas es de 164 por 100 000, frente a 406 por 100 000 en las mujeres afroamericanas.

Etiología

La causa exacta del lupus eritematoso sistémico es desconocida, aunque parece claramente multifactorial. Diversas observaciones sugieren la intervención de factores genéticos, hormonales y ambientales, que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar el cuadro clínico del LES. En los pacientes con lupus hay numerosos defectos inmunes. Sin embargo, la etiología de estas anomalías no está clara, no conociéndose qué defectos son primarios y cuáles son inducidos secundariamente.

Factores genéticos

PTPN22, una proteína fosfatasa cuyo gen representa un papel regulador de la respuesta de los linfocitos T y que está implicado en la susceptibilidad al LES.

La observación de una elevada concordancia en la aparición de LES en gemelos monocigotos –entre el 15 y 57 %– y una mayor prevalencia de la enfermedad –del 5 al 12 %– entre descendientes de pacientes con LES, son compatibles con el importante papel de la genética en la patogénesis del lupus.[18] El LES es una enfermedad multigénica, no existiendo un polimorfismo de un único gen que origine un elevado riesgo de la enfermedad, excepto para la rara mutación TREX1 o las deficiencias de los componentes tempranos del sistema del complemento –C1q, C2 y C4–.

Los genes más habituales que predisponen al lupus se ubican en la región del HLA (human leukocyte antigen), especialmente en genes con HLA de clase II DR y DQ, incluyendo HLA-DR2 y HLA-DR3, así como en genes de clase III que codifican algunos componentes del sistema del complemento. Algunas proteínas que son importantes para eliminar las células apoptósicas también participan en la predisposición genética; por ejemplo las deficiencias homocigotas de los primeros componentes del complemento C1q, C2 y C4 aumentan el riesgo de padecer lupus.

Además existen por lo menos cinco regiones cromosómicas, independientemente del HLA, que contienen genes de predisposición, algunos asociados con la inmunidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1, TNFAIP3, SPP1, TLR7), la mayoría asociados con la vía del interferón alfa; y otros involucrados en la señalización linfocitaria (PTPN22, OX40L, PD-1, BANK-1, LYN, BLK), que intervienen en la activación o supresión de las células T o B.

Probablemente se requiera la presencia de genes de susceptibilidad, o la presencia de genes de susceptibilidad más la ausencia de genes protectores (como el polimorfismo TLR5 o la pérdida de función de la variante PTPN22) para conseguir la suficiente susceptibilidad genética y permitir el desarrollo de la enfermedad. Estas combinaciones genéticas modifican las respuestas inmunitarias al ambiente externo e interno; cuando dichas respuestas son excesivas o demasiado prolongadas aparecería la autoinmunidad. Adicionalmente, algunos de los polimorfismos en genes de riesgo de LES pueden predisponer a diversos subtipos en las manifestaciones clínicas del LES.

Factores hormonales

El LES es mucho más frecuente en mujeres que en varones. Esto ha llevado a asumir que las hormonas tanto endógenas como exógenas (anticoncepción hormonal, terapia de sustitución hormonal) tienen un rol relevante en la producción y desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, no existe consenso respecto de la forma y la importancia de su influencia (positiva o negativa) en este sentido.

Las hembras de varias especies de mamíferos elaboran respuestas ante antígenos con mayor producción de anticuerpos que los machos.

Existe evidencia de que el uso de estrógenos aumenta la posibilidad de desarrollar o producir un brote de LES, así como el uso de andrógenos tiene un efecto protector. Sin embargo, no hay evidencia clara de que el uso de anovulatorios orales con estrógenos u otro tipo de anticoncepción hormonal tenga efectos directos en este sentido. La terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas pueden asociarse a una mayor frecuencia en la aparición de brotes de LES leves o moderados.

Los estrógenos se han asociado a la estimulación de los linfocitos T y B, macrófagos y citocinas, amplificando su activación y supervivencia, con lo que se favorece una respuesta inmune más prolongada. Además de los estrógenos, existen evidencias sustanciales sobre las funciones inmunoreguladoras de otras hormonas como progesterona, testosterona, dehidroepiandrosterona y hormonas hipofisarias, incluyendo la prolactina. Estas observaciones han apoyado la hipótesis de que estas hormonas modulan la incidencia y severidad del LES.

A pesar de los posibles efectos de las hormonas sexuales sobre el LES, la expresión clínica de la enfermedad es similar en mujeres y hombres, aunque los hombres en conjunto tienen un peor pronóstico general, con mayor daño orgánico, lo cuál invalida cualquier hipótesis que apunte hacia los estrógenos como causa principal de la enfermedad.

Factores ambientales

Se han propuesto varios factores ambientales que podrían intensificar o desencadenar un cuadro clínico de lupus, probablemente a través de sus efectos sobre el sistema inmune. Entre los factores de este tipo se incluye el tabaquismo, la dieta, la exposición a sílice, la exposición a la radiación ultravioleta, algunas infecciones y ciertos fármacos.

Patogenia

Lo característico de la patogenia del LES es la respuesta inmune dirigida contra los antígenos nucleares endógenos. Los autoantígenos liberados por células apoptóticas son presentados por las células dendríticas a los linfocitos T iniciando su activación. Estos linfocitos interactúan mediante citocinas como la interleucina 10 e interleucina 23 y mediante moléculas de superficie como el CD40L y el CTLA-4, con los linfocitos B para que éstos produzcan los anticuerpos contra estos componentes propios (por lo tanto se producen autoanticuerpos). También existe un mecanismo de producción de autoanticuerpos por los linfocitos B, no mediada por linfocitos T, a través de señales de los receptores BCR (propios de los linfocitos B) y los receptores de tipo Toll o TLRs.

Los fenómenos patogénicos clave son los siguientes:

Cuadro clínico

Frecuencia de síntomas en el LES[50]

Síntoma

Inicio

Evolución

Síntomas constitucionales

73%

84-86%

Artralgias

77%

84-86%

Artritis

56%

63-92%

Miositis

7%

5%

Lesiones cutáneas

57%

72-81%

Lesiones mucosas

18%

9-54%

Fenómeno de Raynaud

33%

18-58%

Pleuritis

23%

37-45%

Afectación pulmonar

9%

17%

Pericarditis

20%

29-31%

Miocarditis

1%

4-8%

Afectación renal

44%

46-77%

Síndrome nefrótico

5%

11-23%

Alteraciones del sistema nervioso central

24%

26-54%

Afectación gastrointestinal

22%

47-49%

Pancreatitis

1%

4%

Adenopatías

25%

32-59%

El LES comienza con una etapa preclínica, en la cual no hay síntomas pero existen autoanticuerpos comunes al LES y a otras enfermedades inmunológicas. Luego comienzan a manifestarse distintos signos y síntomas, en forma muy variable tanto en órganos afectados como en intensidad; además el hecho de que su etapa clínica alterne períodos de remisión y recidivas, hacen que su diagnóstico sea especialmente difícil. En cualquier caso, el patrón clínico con que la enfermedad se presenta durante los primeros años tiende a prevalecer posteriormente.

Manifestaciones generales

Los síntomas constitucionales, como malestar general, cansancio, fiebre, anorexia y pérdida de peso son comunes en los pacientes con LES, pudiendo ser las manifestaciones iniciales de la enfermedad o ser debidos a complicaciones de la misma.] El cansancio es frecuente y puede estar asociado al propio lupus, a anemia, hipotiroidismo, algunas medicaciones –como prednisona y beta bloqueantes–, trastornos del sueño, síndrome de fibromialgia o factores psicológicos. La fiebre es un reto clínico en estos pacientes. Aproximadamente un 36% de los pacientes debuta la enfermedad con fiebre y cerca de la mitad de los enfermos con LES tiene fiebre como manifestación de un lupus activo, pero también puede ser manifestación de otros problemas, en especial de infecciones.

Manifestaciones músculo-esqueléticas Manifestaciones dermatológicas

Las lesiones cutáneas aparecen en un 80 % de los pacientes con LES y forman parte de los criterios de clasificación de la enfermedad. En concreto, en los criterios de 2012, son criterios las lesiones de lupus cutáneo agudo o subagudo, las lesiones de lupus crónico, la alopecia y las úlceras orales o nasales. En los criterios de 1997 lo era también la fotosensibilidad.

Las lesiones cutáneas específicas más frecuentes son:

Dentro de las manifestaciones cutáneas inespecíficas de la enfermedad destacan la fotosensibilidad, la alopecia no cicatricial, fenómeno de Raynaud –ocurre en más del 50 %– y las úlceras orales y nasales. Son frecuentes en los pacientes con lupus y se relacionan más con la actividad de la enfermedad. También es posible encontrar, nódulos subcutáneos, lesiones ampollares, urticariformes, vasculíticas e infartos periungueales.

Manifestaciones renales

Se encuentra afectación renal clínica aproximadamente un 50 % de los pacientes; sin embargo la mayoría del resto de pacientes tiene enfermedad subclínica que se puede observar si se realiza una biopsia renal. La afectación renal habitualmente ocurre en los primeros años de la enfermedad y debería ser detectada de modo temprano mediante análisis periódicos de orina y de la función renal. Una hematuria o proteinuria indoloras suelen ser el único hallazgo inicial renal. La afectación renal es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en LES; aunque, debido al reconocimiento y tratamiento precoz, las últimas fases de enfermedad renal crónica se observan en menos del 5 % de los paciente. Pueden presentarse diversas formas de glomerulonefritis, siendo la biopsia renal necesaria para determinar el tipo y la extensión de la afectación renal.

En 2004 se desarrolló un sistema de clasificación de la nefritis lúpica, denominado clasificación ISN (International Society of Nephrology) determinada por la biopsia renal.

Además de las lesiones glomerulares hay otras formas de enfermedad renal en el LES, incluyendo nefritis tubulointersticial, enfermedad vascular, microangiopatía trombótica y 'lupus podocitopatía'.

Manifestaciones neurológicas

Las complicaciones neurológicas del LES incluyen disfunción cognitiva, síndrome cerebral orgánico –un estado confusional agudo–, delirio, psicosis, crisis convulsivas de cualquier tipo, cefalea –migrañosa o inespecífica–, corea y neuropatías periféricas. Otros problemas neurológicos menos frecuentes son trastornos del movimiento, neuropatías craneales, mielitis y meningitis. Las alteraciones del sistema nervioso central son en algunos casos la causa principal de morbilidad y mortalidad.

Manifestaciones pulmonares

En el LES se puede observar pleuritis, con o sin derrame pleural, neumonitis intersticial, hipertensión pulmonar y hemorragia alveolar. Además, el riesgo de acontecimientos tromboembólicos está aumentado en los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos.

La tos se asocia la mayoría de las veces, con infección respiratoria alta de etiología vírica; sin embargo, la afectación pulmonar en el lupus debe ser objeto de evaluación cuidadosa, para descartar neumonitis lúpica aguda, caracterizada por pleuresía, disnea, tos y fiebre, con infiltrados pulmonares en las radiografías, que precisa tratamiento inmunosupresor y cuidados respiratorios de soporte.

La presencia de disnea, dolor torácico pleurítico episódico y disminución progresiva del volumen pulmonar en ausencia de fibrosis intersticial o enfermedad significativa de la pleura sugiere la presencia del síndrome del 'pulmón encogido'.

Manifestaciones cardíacas

Existe una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares del LES. Los pacientes con lupus pueden presentar inflamación en todas las partes del corazón, originándose pericarditis, miocarditis y/o endocarditis.

Los pacientes con LES tiene un riesgo aumentado de arteriosclerosis precoz y de enfermedad arterial coronaria, casi siempre por arteriosclerosis acelerada, aunque también puede ser por vasculitis.

Manifestaciones gastrointestinales

El compromiso gastrointestinal del LES es poco frecuente. Suelen presentarse trastornos gastrointestinales debido a los efectos adversos de la medicación (AINEs y corticoides) que por el lupus activo. Es frecuente la presencia de dolor abdominal inespecífico. Cualquier área del tubo digestivo puede estar afectado por el LES o sus complicaciones. Algunas exacerbaciones del LES se manifiestan por náuseas, a veces acompañadas de vómitos y dolor abdominal difuso, debido a una peritonitis autoinmune o lúpica. La peritonitis constituye hasta el 30 % de las serositis en los pacientes con LES.

En las fases de actividad de la enfermedad es habitual encontrar elevación de las enzimas hepáticas –GOT y GPT– que se normalizan con el tratamiento y control de la enfermedad. En raras ocasiones se desarrolla una hepatitis crónica activa, siendo otras manifestaciones poco frecuentes la pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hiperplasia nodular regenerativa y vasculopatía oclusivo trombótica con síndrome de Budd-Chiari.

La vasculitis intestinal, con dolor abdominal agudo, vómitos y diarrea, puede ser un cuadro grave; siendo sus complicaciones la perforación, isquemia, hemorragia intestinal y sepsis.

Manifestaciones hematológicas

Las citopenias –disminución de algún tipo de células sanguíneas– y trombofilia, –con una propensión a desarrollar cuadros tromboembólicos– pueden ser datos clínicos del LES.

Citopenias

Los pacientes con lupus desarrollan con frecuencia alteraciones en uno o más de los tres tipos de células sanguíneas: trombocitopenia, anemia, leucopenia.