Anemia: Muchos pacientes tienen anemia, que habitualmente es debida a anemia de trastorno crónico. La anemia hemolítica que se presenta en un 10 % puede ser severa. Otras formas de anemia en el LES son la anemia por insuficiencia renal, la anemia microangiopática, la anemia ferropénica y la aplasia inducida por fármacos.
Leucopenia: La leucopenia es muy común, encontrándose recuentos de leucocitos por debajo de 4500/mm3 en más del 50 % de pacientes. Aunque tiene utilidad en el diagnóstico, raramente da problemas, salvo que sea severa, con recuentos inferiores a 2000/mm3. Se relaciona con la actividad de la enfermedad y suele ir asociada a linfopenia –disminución del número de linfocitos–.
Trombofilia
Algunos pacientes con LES, en especial aquellos con anticuerpos antifosfolípidos o con síndrome nefrótico severo, tienen un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica, que se puede manifestar como trombosis venosa o como enfermedad arterial.
Adenopatías y esplenomegalia
Muchos pacientes tienen adenopatías periféricas y/o esplenomegalia.
Existen dos síndromes caracterizados por citopenias y trastornos de la coagulación que se pueden asociar al LES. Cuando son la manifestación inicial, puede ser difícil discernir si se trata de una manifestación más en el contexto del lupus o un cuadro independiente:
Síndrome antifosfolípido. El síndrome antifosfolípido, descrito inicialmente en conexión con el LES, se observa en un 20-35 % de los pacientes, siendo independiente de la actividad y severidad de la enfermedad. Se caracteriza por trombosis arterial y venosa, abortos recurrentes, citopenias y enfermedad neurológica, junto con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos –anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti-ß2-glicoproteína I. La presencia de este síndrome empeora el pronóstico de los pacientes con LES.
Síndrome hemofagocítico. El síndrome hemofagocítico se ha descrito asociado al LES y, en ocasiones, como forma de presentación de la enfermedad. Se trata de un cuadro con fiebre mantenida, pancitopenia progresiva, organomegalia, disfunción hepática, coagulopatía y aumento notable de la ferritina. El dato definitivo es la presencia de células macrofágicas fagocitando células hematopoyéticas en médula ósea, bazo y/o ganglios linfáticos.
Otras alteraciones
Alteraciones endocrinas. Se ha descrito hiperprolactinemia hasta en el 20 % de los pacientes de ambos sexos. Las pruebas de función tiroidea son anormales con frecuencia, siendo más prevalente en los pacientes con LES el hipotiroidismo. También se han descrito vasculitis en los ovarios y mayor frecuencia de anomalías en los espermatozoides en los pacientes con LES.
Afectación ocular: El síndrome seco y cambios vasculares retinianos por vasculitis retiniana –con observación de exudados como granos de algodón o cuerpos citoides– o por trombosis microvascular, son los hallazgos más frecuentes. También se pueden observar queratitis ulcerativa periférica, coroidopatía, uveitis y neuritis óptica. Otras alteraciones como glaucoma y catarata son secundarias al tratamiento con corticoides, y la maculopatía como complicación del tratamiento con antipalúdicos.
Oído, nariz y laringe: se han descrito sordera neurosensorial y afectación laríngea por cricoaritenoiditis y parálisis de cuerdas vocales. En la mucosa de la boca y nariz es frecuente la aparición de úlceras. Ocasionalmente puede ocurrir perforación del tabique nasal, como resultado de vasculitis.
Diagnóstico
Los pacientes con LES suelen presentar con datos clínicos muy variables, desde una enfermedad articular y cutánea leves, hasta un cuadro grave, con afectación renal, hematológica o del sistema nervioso central y con riesgo para la vida del paciente. Por otra parte, no existe una prueba única e inequívoca para el diagnóstico del lupus, lo que unido a la variabilidad clínica de esta enfermedad, hace que el diagnóstico sea con frecuencia un reto para el médico.
Pruebas de laboratorio
Los estudio de laboratorio en los pacientes con LES ayudan a establecer el diagnóstico, a controlar la evolución de la enfermedad y a identificar posibles complicaciones de la misma o efectos adversos de las medicaciones.
Las alteraciones hematológicas, sobre todo la leucopenia, linfopenia y trombopenia, son frecuentes en el LES. La VSG suele estar elevada cuando la enfermedad está en actividad, mientras que la proteína C reactiva suele ser normal.
La presencia de autoanticuerpos es la característica más prominente del LES. Los anticuerpos antinucleares (ANA) están presentes en más del 95% de los pacientes, y su ausencia hace dudar del diagnóstico. Menos del 5 % de los pacientes con LES tienen ANA negativos cuando son detectados por inmunofluorescencia, siendo los porcentajes aún menores según el tipo de sustrato utilizado y de la técnica empleada para su detección. Los patrones de inmunofluorescencia más habituales son el homogéneo, el moteado y el periférico, y los títulos suelen ser elevados. Los anticuerpos anti DNA bicatenario (anti-DNAn) son muy específicos del LES y se relacionan con la actividad de la enfermedad y la presencia de nefritis. La presencia de un patrón moteado en la inmunofluorescencia sugiere la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos extraíbles del núcleo (ENA). Entre estos se encuentran el anti-Sm –también muy específico del LES–, anti-RNP, anti-Ro y anti-La. Los anticuerpos anti-Ro indican una mayor riesgo de padecer lupus cutáneo subagudo, lupus neonatal y síndrome de Sjögren.
El factor reumatoide puede estar presente en un 40 % de los pacientes. La actividad hemolítica del complemento está disminuida y se correlaciona también con el grado de actividad de la enfermedad. Los componentes C3 y C4 son los que presentan actividad más baja.
En las pruebas de coagulación, es frecuente el alargamiento del tiempo parcial de tromboplastina activada y sugiere la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, incluyendo anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti ß2-glicoproteína. Un 25 % de los pacientes con LES tienen un test falsamente positivo para la sífilis, traduciendo, al igual que el alargamiento del tiempo parcial de tromboplastina, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.
El análisis sistemático de orina es fundamental para vigilar la aparición de nefritis, evidenciándose en este caso la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros celulares y grados variables de proteinuria.
En ausencia de unos criterios diagnósticos de LES, los médicos utilizan habitualmente los criterios de clasificación de LES como guía para ayudar a identificar algunos de los datos clínicos más destacados cuando hacen el diagnóstico. La prueba de los anticuerpos antinucleares (ANA) es positiva virtualmente en todos los pacientes con LES en algún momento en el curso de su enfermedad y algunos anticuerpos, como los anti-DNAn y anti-Sm son muy específicos de LES, estando presentes en aproximadamente el 70 % y 30 % de pacientes con LES respectivamente.
Se han desarrollado varios criterios de clasificación para el LES con el fin de estandarizar a los pacientes para la realización de estudios. Con frecuencia se hace el diagnóstico de LES siguiendo estos criterios de clasificación, sin embargo, algunos pacientes pueden tener un lupus eritematoso sistémico a pesar de no haber cumplido nunca estos criterios de clasificación. Estos criterios pueden ser utilizados para documentar de modo sistemático los datos clínicos clave de la enfermedad, aunque tienen limitaciones en su uso con fines diagnósticos.
Los criterios ACR de 1997
En 1971 la American Rheumatism Association (ARA) presentó unos criterios clínicos destinados a facilitar la comparación de los pacientes en los estudios epidemiológicos y en los ensayos clínicos. Estos criterios fueron revisados en 1982 por el American College of Rheumatology (ACR) retirando algunos de los previos –Raynaud, alopecia y células LE– e introduciendo los ANA, En 1997 se revisaron los criterios de 1982, añadiendo alguno de los avances en el conocimiento de la enfermedad producidos en los años previos, como los anticuerpos antifosfolípidos. Según estos criterios un paciente puede ser clasificado como LES si presenta cuatro o más de los 11 criterios, bien simultáneamente o bien a lo largo del periodo de observación. Cuando fueron probados frente a otras enfermedades reumáticas, estos criterios tenían una sensibilidad y especificidad del 96 % aproximadamente. Una de las mayores limitaciones de estos criterios era que los pacientes con nefritis lúpica confirmada por biopsia podían no cumplir los criterios y, por otra parte, pacientes que solo presentaban manifestaciones cutáneas podían cumplir los criterios de lupus "sistémico". Además, los criterios ACR incluían la posible duplicación de criterios cutáneos muy relacionados –como el rah malar y la fotosensibilidad–, y en ellos faltaba la inclusión de otras manifestaciones cutáneas, neurológicas e inmunológicas también características.
Criterios SLICC de 2012
En 2012 el grupo de trabajo SLICC (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics) propuso una revisión de los criterios de clasificación para mejorar las debilidades de los criterios del ACR de 1997. Los criterios de clasificación de 2012 requieren la presencia de al menos 4 de los 17 criterios, incluyendo al menos 1 de los 11 criterios clínicos y 1 de los 6 criterios inmunológicos, o que el paciente tenga una nefritis lúpica comprobada por biopsia y la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) o anti-DNAn. Estos criterios fueron validados en pacientes con LES, teniendo una mayor sensibilidad y algo menor especificidad que los criterios ACR de 1997. Sin embargo, pese a este aumento de la sensibilidad, todavía estos criterios pueden retrasar el diagnóstico en algunos pacientes y algunos no pueden clasificarse como lupus, por lo que algunos autores opinan que se podría diagnosticar a un paciente de LES teniendo 2 ó 3 criterios del ACR o SLICC –en especial si algunos de ellos es muy específico, como los anti-DNAn o anti-Sm– y al menos otro dato clínico relevante, como neuritis óptica, meningitis aséptica, hematuria glomerular, neumonitis, hemorragia pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis, endocarditis de Libman-Sacks, vasculitis abdominal o fenómeno de Raynaud.
Comorbilidad
Los pacientes con lupus eritematosos sistémico padecen una serie de afecciones asociadas con mayor incidencia que la población general, incluyendo infecciones, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer y enfermedad celíaca (con la cual comparten genética).
Su prevención y tratamiento mejora notablemente el pronóstico general de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes.
Infecciones
La susceptibilidad a las infecciones en los pacientes con LES está relacionada con el grado de actividad de la enfermedad y con los tratamientos esteroideo e inmunosupresor. Otras alteraciones, como los déficit de complemento congénitos o adquiridos, también aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Las localizaciones más frecuentes de las infecciones son el aparato respiratorio, el urinario y la piel.
Arteriosclerosis prematura
La arteriosclerosis tiene una prevalencia aumentada y un desarrollo acelerado en los pacientes con LES. En su patogenia intervienen los factores de riesgo tradicionales, como hipertensión, colesterol elevado, fumar, diabetes…, así como otros dependientes de la enfermedad -la propia actividad de la enfermedad- y el tratamiento prolongado con corticoides.
Afectación cardiovascular
La enfermedad coronaria prematura cada vez es más reconocida como una causa de muerte en las fases tardías de la enfermedad. El riesgo de enfermedad coronaria o de accidente cerebrovascular es siete veces mayor en los pacientes con LES que en la población general.
Osteoporosis
Entre los factores de riesgo de una mayor incidencia de osteoporosis en los pacientes con LES se citan a la actividad inflamatoria de la enfermedad, la escasa exposición solar, la posible menopausia precoz por el uso de inmunosupresores y, sobre todo, el tratamiento crónico con corticoides.
Cáncer
Aunque los datos de la asociación del LES con tumores malignos han sido conflictivos, cada vez es más claro el riesgo aumentado de algunos tipos de tumores en estos pacientes, incluyendo linfomas, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer cervical. El uso de fármacos antipalúdicos parece estar asociado con un menor riesgo de cáncer.
Otras
Otras comorbilidades en los pacientes con LES incluyen, síndrome de fibromialgia, hipertensión, diabetes mellitus y asociación a otras enfermedades autoinmunes.
Tratamiento
Los pacientes con LES tienen una gran variabilidad clínica, siendo diferente el tratamiento según la afectación de órganos y sistemas que presenten y la gravedad de estas manifestaciones.
Los síntomas de la enfermedad suelen tratarse con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticoides, antipalúdicos de síntesis, inmunosupresores y, en los últimos años, con fármacos biológicos.
Medidas generales
Protección solar
los pacientes con LES deben evitar la exposición solar, así como a otras fuentes de luz ultravioleta. Deben usar cremas de protección solar, preferiblemente las que bloquean tanto los UV-A, como los UV-B, con un elevado factor de protección (>50+).
Dieta y nutrición
Existen pocos datos en relación a la utilidad de modificaciones dietéticas en los pacientes con LES. Se recomienda una dieta equilibrada, restricción de la sal si existe hipertensión y/o nefritis y adelgazar si existe sobrepeso. Es posible que los niveles de vitamina D sean bajos en los pacientes con lupus, debido en parte a la baja exposición solar, siendo necesario en estos casos suplementos de vitamina D.
Ejercicio
La inactividad producida por la enfermedad activa origina una pérdida de masa muscular, desmineralización ósea y pérdida de fortaleza física, originando sensación de cansancio. Esto puede ser evitado con ejercicios graduales, adaptados a las posibilidades del paciente.
No fumar
Fumar cigarrillos puede aumentar el riesgo de LES y de enfermedad más activa. Es aconsejable también dejar de fumar para evitar comorbilidades como arteriosclerosis acelerada, trombosis, osteoporosis y cáncer.
Tratamientos específicos
Estructura química de la hidroxicloroquina. Fármaco básico en el tratamiento del LES.
El patrón y la severidad de la afectación orgánica determinará el tipo específico de fármacos utilizados para su tratamiento.
AINE
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) generalmente son eficaces para las quejas musculoesqueléticas –artralgias, artritis–, la fiebre y las serositis –pleuritis, pericarditis– leves.
Antipalúdicos
Los antipalúdicos de síntesis, como la hidroxicloroquina, son usados principalmente para las manifestaciones cutáneas y articulares, así como para el control general de la enfermedad.
Corticoides
Los corticoides tópicos son usados con frecuencia en las manifestaciones cutáneas del LES. Los corticoides sistémicos en dosis altas (1-2 mg/kg/día de prednisona) son utilizados solos o en combinación con inmunosupresores para los pacientes con afectación orgánica importante, particularmente la afectación renal y del sistema nervioso central, aunque también en casos de trombopenia severa, anemia hemolítica o afectación cardiopulmonar. Dosis más bajas (hasta 15 mg/día de prednisona) se utilizan a veces para síntomas constitucionales, cutáneos y articulares hasta que hagan su efecto los antipalúdicos u otros fármacos ahorradores de corticoides.
Inmunosupresores
Los inmunosupresores como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o micofenolato, se reservan para aquellos pacientes con afectación importante de algún órgano, o aquellos que no responden adecuadamente a los corticoides. La ciclofosfamida, el micofenolato o la azatioprina se administran junto con corticoides en los paciente con nefritis lúpica. La ciclofosfamida también se administra a los pacientes con afectación del sistema nervioso central, así como en caso de vasculitis sistémica y hemorragia alveolar.
Fármacos biológicos
El belimumab –anticuerpo monoclonal que inhibe la forma soluble del estimulador de linfocitos B o BlyS– es el primer fármaco biológico aprobado para el LES. Se usa para el tratamiento de los pacientes con LES activo pese a estar recibiendo terapia estándar con AINEs, corticoides, antipalúdicos o inmunosupresores; sin embargo, no ha sido evaluado en pacientes con nefritis lúpica activa severa ni en los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central. El rituximab –anticuerpo monoclonal contra linfocitos B– puede ser beneficioso para pacientes con manifestaciones de la enfermedad resistentes a otras terapias.
Otros fármacos inmunosupresores y biológicos están siendo investigados, así como otras modalidades de tratamiento incluyendo el trasplante de células madres hematopoyéticas y la inmunoablación aislada –sin trasplante de células madre–, aféresis –plasmaféresis, leucoplasmaféresis, crioféresis– y las gammaglobulinas intravenosas.
Pronóstico
El lupus eritematoso sistémico tiene un curso clínico heterogéneo, variando desde formas clínicas relativamente benignas hasta cuadros severos con fallo orgánico y muerte. La mayoría experimenta exacerbaciones que se alternan con períodos de remisión relativa; no obstante, es raro que la enfermedad remita completa y permanentemente –ausencia de síntomas sin tratamiento–.
La tasa de supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado drásticamente en los últimos sesenta años. En la década de los 50, muchos de los pacientes diagnosticados de LES (40 %) vivían menos de cinco años. Los avances en el diagnóstico y tratamiento han aumentado la supervivencia hasta el punto de que más del 90% de los pacientes sobrevive ahora más de diez años y muchos pueden vivir con normalidad, sin apenas síntomas. (Es importante hacer notar que en esta estadística "10 años" no indica un tiempo de vida media, sino simplemente la duración del estudio referido). De acuerdo con la Lupus Foundation of America, "hoy en día, la mayoría de la gente con lupus puede esperar vivir una vida normal".La probabilidad de supervivencia varía en función de la afectación orgánica, siendo la mejor para las lesiones cutáneas y articulares y la peor para la afectación renal y del sistema nervioso central. El uso de fármacos antipalúdicos parece reducir las tasas de mortalidad.
Las principales causas de muerte en los primeros años de la enfermedad están relacionadas con la actividad de la enfermedad –como afectación renal, cardiovascular o del sistema nervioso central–, o a infecciones debido a la inmunosupresión; mientras que las causas de muerte en etapas más tardías son debidas a complicaciones de la propia enfermedad –como insuficiencia renal–, a complicaciones del tratamiento –como infecciones–, a enfermedad cardiovascular y a tumores. Son factores de mal pronóstico general para la supervivencia en LES, la presencia de enfermedad renal –especialmente la glomerulonefritis proliferativa difusa–, hipertensión, sexo masculino, edad joven, bajo estado socioeconómico, raza negra, presencia de anticuerpos antifosfolípidos y elevados índices de actividad de la enfermedad.
Autor:
Iván José Turmero Astros.
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