Defectos congénitos. Etiología genética y ambiental



Introducción

Los defectos congénitos son anormalidades de una o varias estructuras anatómicas detectadas desde el nacimiento o que se evidencian después del nacimiento. Históricamente ya se recogían ya se recogían 62 malformaciones posibles en el código Nínive (2000 aC), por entonces se daba justificación religiosa. Hipócrates, afirmaba que las malçformaciones son el producto de cualquier agresión sobre el útero. En el siglo XIX, se consiguen indicir malformaciones en animales. En 1860 Gregorio Mendel, inicia los estudios de Genética implicada en algunas malformaciones congénitas. Hale en 1933, comprueba malformaciones oculares en cerdos, por el déficit nutritivo de Vit. A. Gregg el 1941describe la embriopatía rubeólica. Lenz en 1960 la focomielia por talidomida. La talidomida es un fármaco que fue comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante y como calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo (hiperémesis gravídica). Como sedante tuvo un gran éxito popular ya que no causaba casi ningún efecto secundario y en caso de ingestión masiva no era letal.1 Este medicamento, producido por Chemie Grünenthal, de Alemania, provocó miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia, anomalía congénita caracterizada por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades. La talidomida afectaba a los fetos de dos maneras: bien que la madre tomara el medicamento directamente como sedante o calmante de náuseas o bien que el padre lo tomara, ya que la talidomida afecta al esperma y transmite los efectos nocivos ya en el momento de la concepción. Cuando se comprobaron los efectos teratogénicos (que provoca malformaciones congénitas), del medicamento, éste fue retirado con más o menos prisa en los países donde había sido comercializado bajo diferentes nombres.2 España fue de los últimos países al retirarlo el año 1963. Investigando se descubrió que había dos talidomidas distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales cambiaba la disposición de los grupos en un carbono, que hasta entonces no se tenía en cuenta. Están pues (según la nomenclatura actual) la forma R (que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la esteroisomería en moléculas, utilizando el sistema R-S actual. A partir de ahi se desarrollan los diferentes factores etiopatogénicos que configuran el conocimiento actual sobre la Teratología.3 Se estima que a nivel mundial, al menos 7,6 millones de niños nacen cada año con malformaciones genéticas o congénitas graves; 90% en países de ingresos medios o bajos; pese a la magnitud y aunque muchas malformaciones son evidentes, es difícil reunir datos precisos sobre la prevalencia, dado que, primero, existe una gran diversidad de malformaciones y segundo, porque muchos casos no llegan a diagnosticarse.4 Las malformaciones congénitas afectan a uno de cada 33 lactantes y causan 3,2 millones de discapacidades al año. La Organización Mundial de la Salud - OMS calculó que en el 2004, ocurrieron 260.000 fallecimientos en el mundo (alrededor de un 7% de todas las muertes de recién nacidos) causados por malformaciones congénitas, y se calcula que cada año 270.000 recién nacidos fallecen durante los primeros 28 días de vida debido a malformaciones congénitas.. Es así, que se requiere desarrollar estrategias que tengan como objetivo la reducción de dichos indicadores. 5

Objetivos

Desarrollo

Tipos de defectos:

La focomelia (etimologicamente del griego f??? -fóke- foca y µ???? -melos- miembro) es una enfermedad que se manifiesta por una malformación de origen teratogénico consistente en la ausencia de elementos óseos y musculares en el miembro superior o inferior, quedando reducido a un muñón o prominencia que se implanta a nivel del hombro o de la cintura y que asemeja las aletas de la foca. Puede afectar a un solo miembro o a varios.6

Clasificación de los defectos congénitos

Malformación: se debe a la pobre formación de un tejido debido a defectos genéticos propiamente dichos en los que la normalidad genética afecta a genes involucrados en el desarrollo.

La anencefalia es un defecto en la fusión de varios sitios de cierre del tubo neural (el 2 para el merocráneo y el 2 y 4 para el holocráneo) en el proceso de neurulación durante la embriogénesis. Ocurre cuando el extremo encefálico ó cabeza del tubo neural no logra cerrarse, generalmente entre el 23º y el 26º día del embarazo, dando como resultado una malformación cerebral congénita caracterizada por la ausencia parcial o total del cerebro, cráneo, y cuero cabelludo. 8

Aunque los hemisferios cerebrales pueden desarrollarse bajo esta condición, cualquier tejido cerebral expuesto es posteriormente destruido. Esto produce una masa fibrótica y hemorrágica de neuronas y célula glial al igual que una corteza cerebral no funcional. Adicionalmente el tronco del encéfalo y el cerebelo son escatimados, pero a pesar de estas anormalidades cerebrales tan severas la base del cráneo al igual que los huesos faciales presenta un desarrollo casi normal. El hueso frontal siempre está ausente y el tejido cerebral es anormal.

Deformidad: efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos genéticamente bien formados. Ej. Pie vara equino congénito.9

El pie equinovaro, pie equino varo , talipes equinovarus (TEV),pie bot o pie zambo, vulgarmente conocido como pie retorcido... es un defecto de nacimiento, en el que el pie se encuentra torcido o invertido y hacia abajo. Sin tratamiento, las personas afectadas frecuentemente aparentan caminar apoyados en sus tobillos. Es un defecto común de nacimiento, y ocurre en aproximadamente 1 de cada 1000 nacimientos. Aproximadamente el 50% de los casos de pie equinovaro son bilaterales (o sea, sucede en ambos pies). En muchos casos hay una incidencia de dismelia aislada. La incidencia en varones es más alta que en las mujeres.

Disrupción: ruptura de tejidos y red de vasos sanguíneos genéticamente bien formados. Ej: disrupción por bridas amnióticas. 10

Displasia: organización anormal de células de un tejido, tiene origen genético.

La acondroplasia es un trastorno genético que se presenta en 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos. Se trata de un trastorno del crecimiento óseo; de hecho, el nombre de la enfermedad proviene de 3 vocablos griegos (a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo), es decir, sin crecimiento normal del cartílago. Es el tipo más frecuente de enanismo que existe, caracterizado por un acortamiento de los huesos largos y mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, lo que da un aspecto un tanto desarmónico: macrocefalia, piernas y brazos cortos y un tamaño normal del tronco, entre otras desirregularidades fenotípicas.11

La biología del desarrollo estudia los procesos mediante los cuales los organismos crecen y se desarrollan. La biología del desarrollo actual estudia los controles genéticos del crecimiento celular, la diferenciación celular y la morfogénesis (el proceso que origina los tejidos, órganos y la anatomía).Los tipos de moléculas involucradas en el desarrollo embrionario fueron identificados durante la segunda mitad del siglo XX. Los factores de transcripción son reguladores clave para la expresión de los genes, y es el control de transcripción que permite que cada tipo celular (epitelial, neuronal, muscular, etc) exprese sus proteínas específicas en determinadas cantidades. Los factores de transcripción son regulados por cascadas de transducción de señales que reciben señales exteriores a la célula, y se las "comunican" al núcleo celular. Estas cascadas de señales casi siempre involucran receptores de membrana, a los que se unen los ligandos, y enzimas. Un tipo de genes muy importante, los cuales son regulados por distintos factores de transcripción en distintas células, son los genes que codifican para proteínas de adhesión, las cuales son muy importantes en la morfogénesis.12

Mecanismos moleculares.

Tipos de estructuras de los factores de transcripción

Genes del desarrollo en vertebrados.

Grupos de genes de segmentación:

Mutaciones de gen Sonic hedgehog(SHH),puede originar Holoprosencefalia.

La holoprosencefalia constituye un amplio espectro de malformaciones del cráneo y la cara debidas a una anormalidad compleja del desarrollo del cerebro que tienen en común la ausencia del desarrollo del prosencéfalo, que es el lóbulo frontal del cerebro del embrión. Durante el desarrollo normal se forma el lóbulo frontal y la cara comienza a desarrollarse en la quinta y sexta semana del embarazo. La holoprosencefalia es causada por la falta de división del lóbulo frontal del cerebro del embrión para formar los hemisferios cerebrales bilaterales (las mitades izquierda y derecha del cerebro), causando defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y el funcionamiento del cerebro.13

Mutaciones de los genes HOX D ,pueden provocar defectos congénitos de extremidades.

El síndrome de Waardenburg es una dermatosis génica poco frecuente (se da en 1 de cada 42000 nacimientos) que provoca trastornos de tipo estructural y pigmentario; encontrándose los trastornos estructurales principalmente en la cresta neural. La herencia de este síndrome es de tipo autosómico dominante (quien presente el gen lo manifestará y lo transmitirá a la descendencia con una probabilidad del 50% en cada embarazo). Las afecciones más comunes para este síndrome son:

El síndrome de Waardenburg también se ha asociado con muchos trastornos de tipo congénito , como el intestino y la columna vertebral defectuosa, elevación de la escápula y el labio leporino (hendidura o separación en el labio superior). 14

Algunos casos (de los tipos II y IV parecen tener una herencia autosómica recesiva de patrón de herencia; lo que significa que dos copias del gen se deben modificar para que una persona sea afectada por dicho trastorno. Con mucha frecuencia, los padres de un niño con un síndrome de Waardenburg autosómico recesivo, no se ven afectados pero son portadores de una copia del gen alterado. 15

La aniridia es una enfermedad del ojo, bilateral y poco frecuente. Si bien aniridia significa ausencia de iris, siempre existe un iris rudimentario. Puede haber hipoplasia (falta de desarrollo) total o parcial de éste y acompañarse de hipoplasia de la fóvea o del nervio óptico generando un nistagmo congénito sensorial. La agudeza visual es del 20% o peor. Más tarde en la infancia pueden aparecer cataratas, glaucoma y opacificación corneal por insuficiencia límbica que pueden empeorar la visión.

Puede cursar con otras alteraciones sistémicas más excepcionales como afectaciones renales o retraso mental.

Es enfermedad congénita y hereditaria. Se trasmite al 50% de los descendientes de una forma autosómica dominante. 16

Producida por deleción del gen PAX 6 del cromosoma 11-p13, que provoca la falta de desarrollo en el globo ocular.

Su mutación que lo transforma en oncogén produce cáncer de tiroides.

Su mutación que mantiene la estructura de protooncogén produce la alteración del desarrollo embrionario conocida como Enfermedad de Hirschprung.17

Mutaciones del gen FGR3 ,produce Acondroplasia

Etiología genética

La ectrodactilia,a veces conocida como síndrome de Karsch-Neugebaue, es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo autosómico dominante. Ocasiona una deformidad de las extremidades en la que hay ausencia de partes o de dedos completos y, con frecuencia, sindactilia. Consecuentemente, las manos o los pies asumen una forma que recuerda a las pinzas de una langosta.18

La fenilcetonuria es un tipo de hiperfenilalaninemia, también conocida como PKU, es una alteración del metabolismo en el que el organismo no puede metabolizar el aminoácido tirosina a partir de fenilalanina en el hígado. Esta enfermedad es genética y es provocada por la carencia de enzima fenilalanina hidroxilasa.

El síndrome de Marfan es una enfermedad rara del tejido conectivo, que afecta a distintas estructuras, incluyendo esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que afecta a una de cada 10.000 personas y, a diferencia de otros problemas genéticos, no afecta negativamente a la inteligencia.19

El síndrome Turner, síndrome Ullrich-Turner o monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X. Genotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con síndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. En algunos casos se produce mosaicismo, es decir que la falta de cromosoma X no afecta a todas las células del cuerpo. La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 niñas. El nombre "síndrome Turner" proviene del médico Dr. Henry Turner, quien fue el primero en describir el conjunto de descubrimientos en 1938. No fue sino hasta 1959 que se identificó la causa del síndrome Turner (la presencia de un sólo cromosoma X). Otros nombres alternativos son síndrome Bonnevie-Ullrich o disgenesia gonadal. 20

El síndrome de Klinefelter es una anomalía cromosómica que afecta solamente a los hombres y ocasiona hipogonadismo.

El sexo de las personas está determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas 44XY (46) y las mujeres tienen los cromosomas 44XX (46). En el síndrome de Klinefelter se pueden presentar los cromosomas 44XXY (47), 44XXXY (48), 44XXYY(48), 44XXXXY (49), etc y los llamados "mosaicos" o "mosaicismos" 46XY / 47XXY. 21

Es una alteración genética que se desarrolla por la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse en las primeras divisiones del cigoto.

Se cree que Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados y falta de sangre nueva.

Se denomina labio leporino , fisura labial o Labiet Boluetr en Frances al defecto congénito que consiste en una hendidura o separación en el labio superior. El labio leporino se origina por fusión incompleta de los procesos maxilar y nasomedial del embrión y es uno de los defectos de nacimiento más frecuentes (aproximadamente, constituye el 15% de las malformaciones congénitas). Se presenta, frecuentemente, acompañado de paladar hendido. El labio leporino (queiloquisis) y el paladar hendido (palatoquisis) también pueden ocurrir juntos son variaciones de un tipo de deformidad congénita causada por el desarrollo facial incompleto anormal durante la gestación. Estas deformidades de las estructuras de la cara incluyen desde desarrollo incompleto del labio superior en el que se presenta una hendidura hasta la prolongación bilateral de esta hendidura que incluye el hueso del maxilar, el paladar y llegando incluso hasta la úvula o campanilla. La hendidura del paladar une la cavidad de la boca con la cavidad de la nariz. El labio leporino se origina por un crecimiento descompensado de los dos lados del labio (dentro de los tres primeros meses de embarazo) y es uno de los defectos de nacimiento más frecuentes (aproximadamente, constituye el 15% de las malformaciones congénitas). Puede presentarse de manera unilateral incompleta, unilateral completa y bilateral completa.22

La espina bífida es una malformación congénita del tubo neural, que se caracteriza porque uno o varios arcos vertebrales posteriores no han fusionado correctamente durante la gestación y la médula espinal queda sin protección ósea.

La principal causa de la espina bífida es la deficiencia de ácido fólico en la madre durante los meses previos al embarazo y en los tres meses siguientes, aunque existe un 5% de los casos cuya causa es desconocida. También se piensa que la espina bífida tiene un componente hereditario, aunque lo que se heredaría sería la dificultad de la madre para procesar el ácido fólico. Básicamente existen dos tipos de espina bífida, la espina bífida oculta y la espina bífida abierta o quística. 23

Etiología Ambiental de los Defectos Congénitos

Indicadores de teratogenicidad:

Clasificación de los teratógenos:

Teratógenos exógenos:

El síndrome de rubéola congénita puede desarrollarse en un feto en crecimiento en una mujer embarazada que haya contraído rubéola durante el primer trimestre. Si la mujer se infecta entre cero y veintiocho días antes de la concepción, hay un 43% de posibilidades de que el niño nazca con la enfermedad. Si la infección ocurre entre cero y doce semanas después de la concepción, las posibilidades son de un 51%; si la madre se infecta entre trece y veintiséis semanas después de la concepción, las chances son 23%. Los niños por lo general no se contagian de rubéola si la madre la sufre durante el tercer trimestre, o entre veintiséis y cuarenta semanas después de la concepción. Raramente hay problemas cuando se contrae la rubéola veinte semanas después de la gestación. 26

El síndrome alcohólico fetal fue nombrado en 1973 por dos especialistas en malformaciones, Kenneth Lyons Jones y David W. Smith, de la Escuela Médica de la Universidad de Washington, en Seattle. Estos médicos identificaron un patrón de defectos craneofaciales, en las extremidades y cardiovasculares, asociados con deficiencias en el crecimiento prenatal y demoras en el desarrollo (Jones et al 1973, p. 1267). El patrón de malformaciones indicaba que el daño era prenatal. La noticia de este descubrimiento fue impactante, y en un principio se encontró con rechazos y actitudes de descreimiento. El Dr. Paul Lemoine de Nantes, Francia, había ya publicado un estudio en una publicación francesa en 1968 sobre chicos con características distintivas cuyas madres eran alcohólicas. Los descubrimientos de Nantes y Washington fueron luego confirmados por un grupo de investigación de Gothenburg, Suecia, en 1979. Investigadores en Francia, Suecia y Estados Unidos estaban sorprendidos por lo parecido que esos chicos se veían, aunque no estaban relacionados (familiarmente), y por lo parecido que eran sus comportamientos, siempre sin foco (desconcentrados) e hiperactivos. En los primeros cuatro años desde el descubrimiento en Washington, se hicieron estudios en animales (incluso en primates) en el Centro de Primates de la Universidad de Washington, a cargo del Dr. Sterling Clarren, que confirmaron que el alcohol era un generador de malformaciones. Para 1978, 245 casos de este síndrome habían sido informados por investigadores médicos, y el síndrome comenzó a ser descrito como el más frecuente. 27

Teratógenos endógenos:

La expresión de un teratógeno se debe a:

 

 

Autor:

Alejandro Javier Sánchez García

Leisis María Gómez

Melba Rosa Gacía Ginard.