Resumen
El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisión dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalías en extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variable oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. Se presenta un caso de un escolar de 13 años y medio de edad, producto de un parto a término a las 39 semanas, nacida por cesárea por presentación pelviana, presentó baja talla, llanto demorado al nacer, hipoxia severa al nacimiento, severo retardo del desarrollo psicomotor y retraso mental severo. Al examen dismorfológico: microcefalia, cejas arqueadas, hipertricosis de las cejas, sinofris, filtro largo, hipoplasia de las nares, labios finos, oligodactilia, ectrodactilia de la mano izquierda. Frente a estas características fenotípicas se diagnostica un Síndrome de Cornelia de Lange.
Palabras Claves: Síndrome de Cornelia de Lange.
ABSTRACT
The Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a hereditary disorder with dominant transmission development is mainly characterized by a distinctive facial phenotype, upper limb abnormalities and growth retardation and psychomotor. The prevalence is variable ranging from 1: 62000-1: 45,000 births.
Keywords: Cornelia de Lange syndrome.
Introducción
El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisión dominante que se caracteriza por un fenotipo facial distintivo, anomalías en extremidades superiores y retraso del crecimiento y del desarrollo psicomotor (1,2). La enfermedad se describió por primera vez en Amsterdan, Holanda, en el año 1933, por la profesora en Pediatría Cornelia de Lange, en dos infantes con retraso mental, a pesar de que Brachmann la indentificara en 1916. Por esta razón se le denomina también síndrome Brachmann de Lange. (3). Clínicamente se distinguen tres fenotipos el grave, el moderado, y el leve (4). La prevalencia es variable según los estudios publicados, oscilando entre 1:62.000- 1:45.000 nacimientos (5). Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, existen casos familiares con un patrón de herencia dominante, incluyendo casos con mosaicismo germinal (6).
En el año 2004 se describió el primer gen asociado al SCdL, denominado NIPBL, (7,8) y posteriormente se identificaron dos genes más el SMC1A9-11 y el SMC310. Todos ellos tienen en común el codificar proteínas implicadas en el Complejo de Cohesinas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfermedades denominadas "Cohesinopatías" que por el momento incluyen al SCdL y al Síndrome de Roberts (10).
Los pacientes con SCdL presentan un fenotipo característico en el que destaca una facies peculiar, alteraciones en las extremidades y retraso del desarrollo pre y postnatal con retraso psicomotor/mental. Además, presentan malformaciones congénitas que afectan a distintos órganos o sistemas, que a continuación se desarrollaran.
Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyen microcefalia, sinofridia con cejas arqueadas, pestanas largas y finas, nariz pequeña con puente nasal deprimido y ancho, narinas antevertidas y un filtrum alargado y prominente. Presentan además un labio superior fino con comisuras orientadas hacia abajo, paladar elevado, diastema dentario, micrognatia y paladar hendido. Los pabellones auriculares son de implantación baja y rotados hacia atrás. El seguimiento de los Individuos con sospecha de SCdL es importante ya que algunos hallazgos clínicos pueden pasar inicialmente desapercibidos. (12)
Estos pacientes presentan un hirsutismo generalizado, que se aprecia sobretodo en la cara, espalda y extremidades. Además, suelen tener un cuello corto con una implantación baja de la línea posterior del cabello.
Las alteraciones en las extremidades son frecuentes y pueden ayudar en el diagnóstico de SCdL La mayoría de los pacientes presentan manos y pies pequeños (13). Además se ha descrito acortamiento desproporcionado del primer metacarpo, así como sindactilia y braquiclinodactilia del quinto dedo y pliegue palmar transverso unilateral. Un tercio de estos pacientes presentan malformaciones graves de las extremidades superiores, que van desde la oligodactilia hasta la hipoplasia del cubito o la ausencia completa de antebrazo, con una implantación de los dedos a nivel del codo. (12)
Las extremidades inferiores se afectan con menor frecuencia, siendo la alteración más común una sindactilia parcial del segundo y tercer dedo (13)
Otro de los hallazgos más habituales en pacientes con SCdL es el retraso psicomotor/mental. El rango de este es muy amplio y puede ir desde un cociente intelectual (CI) normal o borderline con problemas de aprendizaje, hasta una deficiencia mental profunda. Todas las aéreas del desarrollo intelectual suelen estar afectadas, pero la del lenguaje es la más importante. La memoria visual/espacial suelen estar respetadas. Los problemas de comportamiento son frecuentes, destacando la hiperactividad y déficit de atención, agresividad, episodios de autolesiones, timidez extrema, perseverancia, comportamiento obsesivo compulsivo y depresión, y necesitan de un seguimiento continuo (12).
Es también muy común el retraso de crecimiento intrauterino y postnatal. Los recién nacidos con SCdL suelen tener un peso, talla y perímetro cefálico por debajo del percentil 3, habiéndose desarrollado curvas de crecimiento especificas para este síndrome. Los problemas de alimentación en los primeros meses o años de vida contribuyen a la persistencia de este problema.
Desde el punto de vista neurológico se sabe que alrededor del 23% de estos pacientes presentan ataques epilépticos, que se controlan en la mayoría con un tratamiento adecuado. Hay pacientes con neuropatía periférica y una alta tolerancia al dolor. Puede existir inicialmente una tendencia a la hipertonía, pero es más frecuente la presencia de hipotonía; los reflejos suelen ser normales. Las alteraciones del sueño también suelen ser frecuentes. Los hallazgos neuroradiológicos más significativos son ventriculomegalia, aumento del espacio subaracnoideo (cisternas basales), atrofia de la sustancia blanca, principalmente a nivel de lóbulos frontales, o hipoplasia del tronco encefálico. (12)
Dentro de las alteraciones del aparato digestivo el reflujo gastroesofágico (RGE) es muy frecuente en estos pacientes (>90%) y a menudo requiere quiere intervención quirúrgica (12). El desarrollo del esófago de Barrett, la hernia diafragmática y la estenosis esofágica también son frecuentes (11). Además, se han descrito algunos casos de estenosis pilórica, malrotacion y un aumento del riesgo de formación de vólvulos. Es importante destacar que el RGE puede ser la causa de cambios inexplicables en el comportamiento y el humor de estos pacientes. (12)
El 25% de los pacientes presentan cardiopatía congénita, siendo las más comunes la estenosis de la válvula pulmonar y la comunicación interventricular. Menos frecuentes son los defectos del canal atrioventricular, la tetralogía de Fallot o la coartación de la aorta (12).
Más del 40% de los individuos presentan malformaciones genitourinarias, entre las que se encuentran las anomalías estructurales del tracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la dilatación de los cálices renales o el riñón displazco. Un alto porcentaje de estos pacientes presentan anomalías genitales. En los varones es habitual la criptorquidia, también puede existir hipospadias o micropene. En las niñas es frecuente la hipoplasia de labios mayores. Los cambios puberales suelen producirse a la edad correspondiente o con solo un ligero retraso (12, 13). En el aparato auditivo se ha observado que la presencia de estenosis auditiva externa predispone a episodios frecuentes de otitis media y sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdL presentan pérdida de audición, neurosensorial o de transmisión, por lo que se recomienda comprobarla periódicamente (12). A nivel oftalmológico, los hallazgos más comunes son la miopía, ptosis y blefaritis. Existen otros menos frecuentes como la obstrucción del conducto nasolacrimal, la microcornea o el nistagmus (12).
Presentación del caso
Escolar de 13 años y medio de edad, producto de un parto a término a las 39 semanas, nacida por cesárea por presentación pelviana, presentó baja talla, llanto demorado al nacer, hipoxia severa al nacimiento, severo retardo del desarrollo psicomotor y retraso mental severo.
Al examen dismorfológico: microcefalia, cejas arqueadas (figura 1), hipertricosis de las cejas, sinofris, filtro largo, hipoplasia de las nares, labios finos, paladar hendido (figura 2), pabellones auriculares de implantación baja y rotada hacia atrás (figura 3), oligodactilia, ectrodactilia de la mano izquierda (figura 4), así como malformaciones de miembros inferiores (figura 5). Frente a estas características fenotípicas se diagnostica un Síndrome de Cornelia de Lange.
Discusión
En el año 2004 se identificó el primer gen relacionado con la afección por investigadores del Hospital del Niño de Filadelfia, es el gen NIPBL ubicado en la región cromosómica 5p13, que causa el 65 % de los casos con SCdL (SCdL tipo 1 o tipo clásico). En el año 2006 se mapeó el segundo gen (SMC1L1 ubicado en la región Xp11.22) responsable del síndrome SCdL ligado al X o tipo 2, y la variante moderada de la enfermedad o SCdL tipo 3, que se relaciona con mutaciones en el gen SMC3 (10q25), identificado por el mismo equipo de Filadelfia en el año 2007. (3) Estos tres genes codifican componentes del complejo de cohesinas que garantizan la adecuada unión y separación de las cromátides hermanas durante el proceso de mitosis. Actualmente se conocen tres genes relacionados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC3. (7-10)
El gen NIPBL, que tiene una longitud de 188 Kb, con 47 exones, presenta al menos 43 polimorfismos sin ninguna traducción patológica, ubicado en la región cromosómica 5p13, con 199 variantes alélicas en 246 pacientes, responsables del 65 % de todos los casos con el síndrome, según reportes de la literatura hasta abril del año 2010. Este gen codifica una proteína llamada delangina, cuya isoforma larga tiene una composición de 2 804 aminoácidos, la forma corta contiene 2 697 aminoácidos. Los fenotipos más severos de la enfermedad se relacionan con la existencia de codones de terminación prematura. La proteína delangina juega un papel importante en los procesos del crecimiento y desarrollo. Durante la etapa prenatal la proteína se encuentra en las extremidades en desarrollo, en los huesos del cráneo y de la cara, en la columna vertebral, corazón, entre otras regiones. Una de las funciones de esta proteína es regular la actividad migratoria de los cromosomas durante el proceso de división celular, controlando la interacción del complejo cohesina y el ADN. En el síndrome SCdL, existe una separación precoz de las cromátides hermanas. (14)
El gen SMC1A está ubicado en la región cromosómica Xp11.22, compuesto por 25 exones que se extienden en 9,7 Kb. No se han reportado polimorfismos hasta el momento y constituye uno de los genes que escapa del proceso de inactivación del X. Se han reportado hasta el momento más de 20 mutaciones, que acontecen en el 5 % de todos los pacientes con SCdL. El producto proteico del gen tiene 123 aminoácidos, es un componente nuclear, formando un heterodímero con la proteína SMC3. Cuando esta proteína está alterada, ocasionan una forma moderada de SCdL. (14)
El gen SMC3 se ubica en la región cromosómica 10q25, presenta 112 pares de bases. En él, al menos se ha identificado una mutación responsable de la enfermedad. Este gen codifica la proteína SMC3 que forma parte de la familia de mantenimiento estructural de los cromosomas. (14)
Como se ha podido evidenciar estos tres genes codifican proteínas que forman parte del complejo Cohesina. Específicamente la proteína NIPBL es un regulador de proteínas asociados a la cohesina y las proteínas SMC1A y SMC3 son componentes de la estructura en anillo del complejo que participan en la cohesión de cromátides hermanas, y por tanto garantizan la adecuada unión y separación de las cromátides hermanas durante el proceso de mitosis. (15)
En los primeros organismos donde se estudió y se identificó la cohesina como un complejo poliproteínico que juega un papel crítico en la cohesión de las cromátidas hermanas, fue en levaduras y en extractos de huevos de Xenopus laevis. En levaduras, la cohesina se une a sitios preferenciales a lo largo de los brazos cromosómicos y es muy abundante alrededor de los centrómeros, como se demostró en un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina. (15)
Este complejo conecta directamente ambas cromátidas hermanas. Se ha propuesto que los componentes SMC de la cohesina juegan un papel estructural en la cohesión, de manera que el heterodímero SMC puede funcionar como una molécula que se une al ADN y cuya conformación está regulada por ATP. (16) Una disminución de los niveles celulares de cohesina causa tanto la separación prematura de cromátidas hermanas como defectos en la alineación de los cromosomas en la placa metafásica, además de la deslocalización del complejo de proteínas pasajeras de los cromosomas. (14)
Durante la profase las cromátidas hermanas permanecen unidas gracias al complejo de cohesinas, y a la shugosina unida a la proteína PP2A, pero al iniciarse la anafase, el complejo que promueve la anafase (APC/C, las siglas en inglés de Anaphase Promoting Complex o Cyclosome), degrada a la securina, ésta libera a la separasa, provocando la liberación de la shugosina, la proteína PP2A y las proteínas integrantes del complejo cohesinas, lo cual provoca la separación de las cromátidas hermanas. (15,16) Aunque esta maquinaria está conservada a través de la evolución, en vertebrados la mayor parte de las cohesinas se libera en profase, independientemente de la presencia de APC/C, en un proceso dependiente de la kinasa. (15)
Para el síndrome SCdL se ha descrito una deficiencia combinada de los complejos III y IV del sistema OXPHOS (Fosforilación oxidativa), lo cual sugiere un defecto primario en la síntesis de subunidades codificadas por el ADN mitocondrial, especialmente se identificó la mutación homocigótica en MRPS22, un gen que codifica para una pequeña subunidad proteica ribosomal de la mitocondria. (17)
Se concluye que el Síndrome de Cornelia de Lange es un desorden genéticamente heterogéneo que explica la expresividad variable de su fenotipo clínico, constatado en los casos revisados en la bibliografía consultada y en el presentado durante la investigación y que el pilar más importante para el diagnóstico de este síndrome es el examen físico y la exploración clínica en general del paciente, en estos casos se aplica un riguroso asesoramiento genético, y su seguimiento, evaluación y tratamiento de las distintas alteraciones presentadas.
Referencias bibliográficas
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Autor:
Dr José Antonio Márquez Oquendo I
Est Enrique Marcos Sierra Benítez II
Est. Mairiannys Quianella León Pérez III
Dra. Lizbet Robles Lorenzo IV
I Residente de 1er año de la especialidad de medicina intensiva y emergencias del Hospital Faustino Pérez , Matanzas
II, III Estudiante de sexto año de Medicina. Alumno Ayudante de Medicina Interna. Filial Universitaria de Ciencias Médicas Dr. Eusebio Hernández Pérez. Colón, Matanzas
IV Residente de 1er año de la especialidad de medicina intensiva y emergencias pediátricas del Hospital Eliseo Noel Camaño