Acidemia isovalerica

Introducción

¿Qué es la Acidemia isovalerica?

La acidemia isovalérica (AIV) es una aciduria orgánica autosómica recesiva caracterizada por una deficiencia de isovaleril-CoA-deshidrogenasa. Presenta una gran variabilidad clínica y puede presentarse en la infancia con manifestaciones agudas de vómitos, retraso en el crecimiento, convulsiones, letargo, un olor característico "a pies sudados", pancreatitis aguda, retraso en el desarrollo de leve a severo y acidosis metabólica (causada por un ayuno prolongado, un aumento de la ingesta de alimentos ricos en proteínas o infecciones) y puede ser mortal si no se trata inmediatamente. También se han descrito casos de presentaciones intermitentes crónicas y pacientes asintomáticos.

La existencia de esta enzima fue propuesta en el año 1966 por Tanaka y colaboradores. Se conoce que es una flavoproteína que transfiere electrones a la cadena respiratoria por medio de la flavoproteína transportadora de electrones (FTE) y que corresponde a la tercera enzima de la vía de degradación de la leucina. Esta enzima metaboliza el isovaleril-CoA a 3- metilcrotonil-CoA y tiene actividad en hígado, leucocitos y fibroblastos humanos. En su defecto se produce un acúmulo intracelular de isovalerilCoA con la aparición de metabolitos característicos en los pacientes afectados.

La isovaleril-CoA deshidrogenasa es sintetizada en los polisomas citosólicos como una subunidad precursora de 45 kDa, que posteriormente es procesada a una subunidad de 43 kDa durante su importación a la mitocondria donde cuatro subunidades idénticas forman una enzima tetramérica de 172 kDa localizada en la matriz o en la cara interna de la membrana mitocondrial. El gen que codifica para la enzima isovalerilCoA deshidrogenasa se encuentra localizado en el cromosoma 15q14-q15 y contiene 12 exones.

¿Por qué se prodúcela Acidemia isovalerica?

La acidemia isovalérica es producida por alteraciones en la información contenida en un gen (unidades de la herencia) necesaria para la síntesis de una enzima que al estar deficiente provoca el trastorno del metabolismo. La enfermedad se produce cuando las dos copias que se heredan del gen están afectadas (mutadas). Así que para que nazca un niño afectado con la enfermedad, ambos padres deberán ser portadores del gen defectuoso, ellos no padecen la enfermedad porque tienen una copia normal del gen que garantiza la existencia de enzimas funcionales. Por lo tanto, como que se trata de una afección hereditaria, el riesgo de tener hijos enfermos siendo ellos portadores es de un 25% (1/4) para cada embarazo, afectando a ambos sexos por igual, esto representa un riesgo elevado. La probabilidad de tener hijos sanos es el restante 75% (3/4), de ellos algunos portadores igual que sus padres.

¿Cuáles son las características clínicas de Acidemia isovalerica la enfermedad?

Esta enfermedad se caracteriza por una forma aguda que se ve en el recién nacido y otra de aparición más tardía (crónica intermitente) siempre acompañadas de olor a pie sudado.

Los síntomas son rechazo a los alimentos, vómitos, deshidratación, somnolencia, temblores, convulsiones, cianosis, coma, acidosis (pH3.5 mmol/L), hiperamonemia (hasta >500 µmol/L), calcio normal o ligeramente disminuido y cetonemia/cetonuria (12, 13). Han sido reportadas tres formas de presentación clínica de la AIV: una forma aguda neonatal, una forma crónica intermitente y una forma lentamente progresiva (12). Estas diferentes formas pueden ocurrir en una misma familia, por lo que no están relacionadas al genotipo.

En la presentación aguda neonatal los síntomas aparecen en un recién nacido de término sin causa aparente, después de un período sin síntomas que pueden ser de pocas horas o días (de 1 a 14 días, usualmente de 3 a 6 días) junto a una grave cetoacidosis metabólica inexplicada. Se trata de síntomas inespecíficos de intoxicación que no responden a medicación habitual, presentando rechazo de la alimentación, succión débil, vómitos, deshidratación y pérdida de peso. Aparecen síntomas de disfunción del sistema nervioso central (SNC) debido al acúmulo de ácidos orgánicos y amonio, con letargia, hipotonía, temblores y convulsiones. La asociación de vómitos, distensión abdominal y constipación puede sugerir una obstrucción intestinal. El bebé sin causa aparente inicia además dificultad respiratoria, bradicardia, apneas e hipotermia, pudiendo llegar al coma y muerte. Además se hace característico un olor repugnante a "pie sudado" o a "queso".

En la forma crónica intermitente los primeros episodios de la enfermedad usualmente ocurren durante el primer año de vida o tardíamente en la infancia. Los episodios intermitentes se deben a menudo a infecciones respiratorias o ingestión de comidas ricas en proteínas, estrés o a motivos desconocidos, y se resuelven con restricción de proteínas e infusión de glucosa. Se suelen presentar con síntomas digestivos como vómitos cíclicos acetonémicos, diarrea, gastroenteritis, retardo pondoestatural, afectación del estado general, aversión a proteínas y complicaciones neurológicas como depresión sensorial con letargia progresiva que puede evolucionar al coma, y sintomatología extrapiramidal. Es común hallar una acidosis metabólica en ocasiones con hiperamonemia, cetonuria, trombocitopenia, neutropenia y pancitopenia. En algunos casos se presenta alopecia e hiperglicemia.

La forma lentamente progresiva se caracteriza por anorexia persistente, síntomas digestivos, retardo en el desarrollo pondoestatural y psicomotor, osteoporosis, sintomatología extrapiramidal/piramidal e incluso deterioro mental progresivo. Algunas de estas formas son oligosintomáticas (vértigo intermitente, ataxia truncal o trastornos de visión); excepcionalmente pueden permanecer totalmente asintomáticos. Se han descrito en pacientes complicaciones clínicas como pancreatitis.

Tratamiento de Acidemia isovalerica

A los pacientes con AIV durante los episodios agudos y descompensaciones agudas se les indica un tratamiento que consiste en:

• Suprimir el aporte proteico durante 24 a 48 horas hasta que el amonio sea inferior a 80 µmol/ L, a partir de entonces se reintroducen proteínas sin leucina (hasta 2 g/kg/día) y se comprueba tolerancia.

• Simultáneamente, mantener el aporte calórico, mantener hidratación y forzar diuresis con soluciones glucosadas al 10% o 15% con electrolitos (100-150 ml/kg/día), vía intravenosa.

• Administración de lípidos (0,5-4 g/kg/día), L-glicina (150 a 600 mg/kg/día) vía enteral y Lcarnitina (100 a 400 mg/kg/día), endovenosa si es preciso.

• Aportar bicarbonato para corregir acidosis si pH sanguíneo es menor de 7.20. e. Tratamiento de las infecciones intercurrentes.

• Si es necesario, soporte circulatorio, intubación y ventilación asistida.

• Para evitar catabolismo proteico puede ser de ayuda la insulina y/o la alanina.

• En pacientes graves puede ser necesario el uso de procedimientos rápidos de eliminación de toxinas (exanguinotransfusión, diálisis o hemofiltración) y/o alimentación parenteral.

¿Cómo se realiza el diagnóstico para Acidemia isovalerica?

La enfermedad se sospecha por la presencia de las características clínicas ya descritas, ante un niño severamente enfermo cuyo diagnóstico aún se desconoce, y se confirma con el aumento de isovalerilglicina y ácido 3 hidroxi-isovalérico en orina por técnicas especiales.

Analítica básica: acidosis con anion gap aumentado, cetonuria hiperamoniemia, hipo/hiperglucemia, hipocalcemia, trombopenia y  neutropenia.Estudio de ácidos orgánicos en sangre y orina: aumento de glicina isovalérica, isovaleril carnitina y  ácido 3-OH isovaléricoDemostración de la actividad deficiente de isovaleril- CoA  deshidrogenasa en cultivo de fibroblastos o leucocitos de sangre periférica.RM craneal: puede ser normal o mostrar signos de atrofia

¿Qué hacer con los enfermos con Acidemia isovalerica?

El tratamiento precoz es esencial para que exista un mejor pronóstico y calidad de vida. Restringiendo las proteínas naturales (uso de fórmulas especiales sin leucina), además suplementación con L-glicina y L-carnitina. El pronóstico es uno de los más favorables de todas las acidemias orgánicas y el desarrollo intelectual dependerá de la edad del diagnóstico, tratamiento y continuidad del mismo a lo largo de la vida.

¿Cuáles son las opciones reproductivas?

Una pareja que ya ha tenido hijos afectados y desea tener un hijo sano puede optar por someterse a diagnóstico prenatal (no disponible por el momento en nuestro país), la adopción o bien asumir el riesgo de un embarazo donde la probabilidad de tener hijos no afectados es mayor que la de tener hijos enfermos.

Conclusión

La acidemia isovalérica es un error congénito autosómico recesivo del catabolismo de la leucina causado por la deficiencia de la isovaleril coenzima A deshidrogenasa. Esta deficiencia enzimática conlleva a un desorden metabólico severo, manifestado clínicamente como vómitos, deshidratación, acidosis, convulsiones, coma y muerte. Fundamentalmente, el diagnóstico de este desorden consiste en la medición de diferentes metabolitos en sangre y orina, y en el análisis de la actividad enzimática. Con detección temprana el pronóstico y calidad de vida mejora grandemente. El tratamiento consiste en una dieta baja en proteínas, fórmulas especializadas que no contengan leucina, y suplementos de carnitina y/ó glicina.

Bibliografía

http://www.sld.cu/sitios/genetica/pdf/isovalerica.PDF

http://www.revbiomed.uady.mx/pdf/rb061737.pdf https://www.westernstatesgenetics.org/pacnorgg/PDFs_all-081409/Spanish/isovaleric_span.pdf

http://www.neuropedwikia.es/content/acidemia-isovalerica

Autor:

Nelida Hermosillo.