La Homocistinuria Clásica

La homocistinuria es un error innato del metabolismo (EIM) descrito por primera vez por Carson en 1962 ocasionado con mayor frecuencia por la deficiencia de la enzima cistationina ß-sintasa (CbS), esta enzima interviene en el catabolismo del aminoácido esencial conocido como "Metionina". La CbS es dependiente del cofactor fosfato de piridoxal (PLP) y condensa la serina con la homocisteína para producir cistationina en un paso irreversible en el proceso de transulfuración de la metionina.

Esta enfermedad se hereda de forma recesiva autosómica. La deficiencia de esta enzima produce una elevación de la homocisteína total en plasma, excreción de homocisteína en orina, elevados niveles de metionina en plasma y niveles disminuidos de cistationina y de cisteína. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de la CbS son variadas: hay diferentes sistemas del organismo afectados como son: ocular (severa miopía y ectopia lentis), esquelético (osteoporosis, escoliosis, hábitos marfanoides), vascular (arterioesclerosis prematura) y nervioso central (retardo mental, convulsiones y trastornos psiquiátricos). Se estima en población blanca una frecuencia para la deficiencia de CbS entre 1:20,500 y 1:355,000.

El diagnóstico se realiza con el cuadro clínico: subluxación del cristalino, alteraciones esqueléticas, dismorfias, enfermedad cerebrovascular temprana con hemiparesia secundaria, retardo mental, o trastornos del aprendizaje; los estudios iniciales se realizan mediante la identificación de metabolitos en orina utilizando nitro prusiato de sodio y de plata, separación de aminoácidos en orina y en plasma por cromatografía en capa fina, con posterior cuantificación de aminoácidos y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. La cuantificación de la CbS en cultivo de fibroblastos permite confirmar el defecto en homocigotos pero no permite discriminar heterocigotos.

El tratamiento se realiza con la administración de vitamina B6 precursor del PLP. Algunos pacientes responden al tratamiento disminuyendo las concentraciones plasmáticas de homocisteína y mejorando su condición clínica, mientras que en otros casos los resultados del manejo no son eficaces; aquellos pacientes que no responden a la piridoxina por lo general están más afectados y pueden tratarse

HOMOCISTINURIA CLASICA

Definición

Debida al déficit de cistationina ß-sintasa (CBS), la cistationina ß-sintasa es una enzima del catabolismo de la metionina. Su deficiencia comporta una acumulación de homocisteína, tóxica para el organismo. La homocistinuria clásica consiste en una intoxicación crónica, sin descompensación aguda a excepción de los accidentes vasculares y los episodios psiquiátricos agudos, cuya heterogeneidad clínica hace que el diagnóstico sea difícil y a menudo tardía en el niño mayor o el adulto.

Destinos de la homocisteína

La homocisteína es metabolizada fundamentalmente a través de 2 posibles vías, la remetilación y la transulfuración:

Remetilación.

La vía de remetilación permite la recuperación de metionina. Se trata de una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa (también denominada metionina sintasa) y representa un punto metabólico con peculiaridades que le confieren singular importancia.

Transulfuración.

La vía de transulfuración representa la alternativa en el caso de que la metionina esté en relativo exceso en el organismo y no se requiera su recuperación, y permite la síntesis del aminoácido cisteína. Su reacción clave es la catalizada por la cistationina ß-sintasa, que tiene como grupo prostético al fosfato de piridoxal (PLP), derivado de la vitamina B6.

Patogenia de la hiperhomocisteinemia

En general se acepta que los determinantes de la hiperhomocisteinemia son complejos e incluyen factores muy diversos de carácter demográfico, genético, adquiridos y que tienen que ver con el estilo de vida. En un intento de clasificación patogénica pueden plantearse 3 grupos de causas:

1. De origen genético.

2. Por deficiencias nutricionales.

3. Otras causas.

Hiperhomocisteinemias de origen genético.

Homocistinuria congénita (homocistinuria I o clásica): Se trata de un error congénito del metabolismo con patrón autosómico recesivo, bastante raro (1:200 000 nacimientos), en el cual hay una deficiencia de la cistationina ß-sintasa, la principal enzima de la vía de transulfuración. Se caracteriza por una hiperhomocisteinemia severa de hasta 500 &µmol/L en ayunas, con homocistinuria y varias manifestaciones clínicas, entre las que se destacan la aterosclerosis prematura con pronóstico negativo.

Hiperhomocisteinemias por deficiencias nutricionales.

Hasta el presente se conoce que la deficiencia individual o combinada de 3 vitaminas del complejo B, la B12, la folacina y la B6 puede ser causa de hiperhomocisteinemia, lo cual es lógico al considerar la participación de los cofactores derivados de estas vitaminas en las 2 principales vías metabólicas de la homocisteína.

Otras causas de hiperhomocisteinemia.

Enfermedad renal crónica: Los niveles plasmáticos de homocisteína se elevan de 2 a 4 veces en pacientes con insuficiencia renal crónica, lo cual se correlaciona con la concentración sérica de creatinina y albúmina. No obstante, aún no está claro si la hiperhomocisteinemia de los pacientes renales en estadio final se debe a una reducción de la excreción o a la alteración de la metabolización del aminoácido en las células renales.

Hipotiroidismo: Se ha reportado la presencia de hiperhomocisteinemia en pacientes hipotiroideos sin que haya una explicación clara del porqué.

En un reporte reciente los autores encontraron valores mayores de homocisteína plasmática en pacientes hipotiroideos en comparación con pacientes hipertiroideos y con los individuos de un grupo control. Resulta interesante que los pacientes con hipofunción tiroidea también presentaron niveles superiores de creatinina sérica que los controles.

Anemia perniciosa: Teniendo en cuenta el papel de la cobalamina en la vía de remetilación, es lógico que en los pacientes con insuficiente absorción de esa vitamina se produzca elevación plasmática de homocisteína.

Cáncer: Se han reportado altos niveles plasmáticos de homocisteína en pacientes con diferentes tipos de carcinoma, fundamentalmente de mama, ovario y páncreas; así como en casos de leucemia linfoblástica aguda. Esto puede explicarse a partir de la observación experimental de que células transformadas en cultivo no son capaces de metabolizar la homocisteína.

Drogas o fármacos: En el arsenal terapéutico actual se cuenta con algunas drogas que de una u otra forma pueden causar elevación de la concentración plasmática de homocisteína. El metotrexate, droga anticancerosa, tiene potente acción inhibitoria de la folato reductasa, enzima clave en la activación de la folacina, de ahí que el consumo de este fármaco provoque aumentos no permanentes de la homocisteína circulante.

La fenitoína (difenilhidantoína), anticonvulsivante de acción en el nivel de la corteza motora, aparte de su acción principal se ha establecido su interferencia con el metabolismo del folato, lo que explica la hiperhomocisteinemia moderada observada durante su uso terapéutico.

La teofilina, de la familia conocida de las metilxantinas, cuya acción inhibitoria de la fosfodiesterasa es bien conocida, puede causar hiperhomocisteinemia por interferir en la síntesis de piridoxal fosfato, la forma co-enzimática de la vitamina B6. Se ha sugerido que el colestipol y el ácido nicotínico, drogas reductoras del nivel circulante de lípidos, pueden elevar los niveles plasmáticos de homocisteína por alteración de la absorción de folato.

Hábitos tóxicos: En el estudio Hordaland en Noruega se encontró asociación entre el tabaquismo y excesivo consumo de café y la aparición de hiperhomocisteinemia, probablemente por interferencia con la síntesis de piridoxal fosfato. También el alcoholismo crónico se ha reportado como causal de elevación plasmática de homocisteína, esto parece deberse a los déficits nutricionales de esos pacientes.

Pacientes con trasplanté cardíaco: Los receptores de trasplanté de corazón presentan hiperhomocisteinemia moderada a intermedia, lo que en parte puede estar relacionado con insuficiencia renal.

Manifestaciones clínicas.

El espectro clínico de la homocistinuria es muy amplio abarcando desde casos con síntomas y signos leves que dificultan el reconocimiento del proceso hasta los que cursan con complicaciones graves y de inicio desde los primeros años de vida. Los recién nacidos son normales y los primeros síntomas ocurren a partir del primer o segundo año y suelen ser inespecíficos (desmedro, retraso psicomotor, etc.). La presentación clínica característica incluye la afectación de cuatro sistemas orgánicos: ocular, esquelético, vascular y nervioso.

Sistema ocular: la alteración típica es la luxación del cristalino, muchas veces precedida por una miopía que progresa rápidamente por lo que con mucha frecuencia son los oftalmólogos los que sospechan la enfermedad.

Un signo objetivo importante de desplazamiento del cristalino es la iridodonesis, un temblor del iris por la falta de su soporte habitual.

La ectopia se presenta en etapas precoces de la vida, en muchos casos se hace evidente a los 5 años, en el 80% a los 10 años y en prácticamente todos en la tercera década de la vida. Esta alteración es también típica del Síndrome de Marfan, pero a diferencia de la homocistinuria en que el desplazamiento es en dirección inferior, en este síndrome el desplazamiento del cristalino suele ser hacia arriba.

Otras complicaciones menos frecuentes son el glaucoma que se debe en algunos casos al bloqueo pupilar por el cristalino luxado. Los pacientes también pueden presentar desprendimiento y degeneración de la retina, cataratas y atrofia óptica.

Sistema esquelético: la osteoporosis es prácticamente constante, sobre todo después de la niñez. Debido a ello es frecuente que presenten escoliosis, fracturas patológicas y colapso vertebral.

Al igual que en el Síndrome de Marfan los pacientes suelen ser altos y el aumento de talla es sobre todo a expensas de unas extremidades largas con elongación de metáfisis y epífisis, por lo que la relación segmento superior/segmento inferior está reducida. Es frecuente la aracnodactilia.

Otras deformidades óseas que pueden presentar son genu valgum, pectus excavatum o carinatum, pies cavos. Presentan a menudo limitación de la movilidad articular, sobre todo en extremidades.

Con frecuencia el paladar es estrecho y muy abovedado, los dientes brotan prematuramente y se presentan a menudo amontonados. Hallazgos radiológicos característicos: osteoporosis con vértebras bicóncavas. Espículas metafisarias sobre todo a nivel de las partes distales del cúbito y radio. Elongamiento de los huesos del carpo, 4º metacarpiano corto y retardo del desarrollo del semilunar.

Sistema Nervioso Central: aproximadamente la mitad de los pacientes presentan retraso mental con un grado variable de afectación aunque una alteración mental grave es rara.

Son frecuentes los trastornos de la conducta con personalidad esquizoide y alteraciones electroencefalográficas con actividad muy lenta de las ondas. El 20% tienen convulsiones. Pueden presentar signos neurológicos focales como consecuencia de accidentes cerebrovasculares.

Sistema Vascular: las alteraciones vasculares son las que marcan el pronóstico de la enfermedad y constituyen la principal causa de muerte de estos pacientes. Estos presentan arteriosclerosis prematura y complicaciones tromboembólicas en venas y arterias de cualquier localización corporal, tanto de vasos grandes como pequeños y pueden aparecer a cualquier edad.

La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el 1er decenio de la vida; un 50% de los pacientes no tratados presentan complicaciones vasculares antes de los 30 años. El riesgo de fenómenos tromboembólicos parece superior después de las infecciones, estrés o intervenciones y sobre todo después del parto. También parece mayor durante el embarazo.

Otras manifestaciones clínicas menos características que pueden presentar: piel seca y delgada, pelo quebradizo, hernias, hígado graso.

Embarazo y descendencia: el riesgo de accidentes vasculares es mayor durante el embarazo y sobre todo después del parto. La mayoría de los embarazos han tenido lugar en mujeres piridoxín sensibles y presentan riesgo elevado de pérdida fetal (embarazo ectópico, aborto, mortinato), pero no de malformaciones. Recientemente se han comunicado exitosos embarazos con recién nacidos normales en mujeres no piridoxín sensibles.

Diagnóstico

Diagnóstico Bioquímico

Se deben cuantificar los aminoácidos y la homocisteína total en plasma y orina. Esta última determinación se puede realizar por HPLC con detección fluorimétrica o electroquímica o bien por procedimientos inmunoenzimáticos automatizados. Hay elevación en plasma y orina de homocisteína y metionina con disminución de cistina y cistationina.

El test de Brand o test del cianuro nitro prusiato es un método sencillo de cribado para demostrar el aumento de la eliminación de los compuestos que contienen sulfhidrilo en la orina. La cistina y la S-sulfocisteína dan también un resultado positivo. La reacción de Spaeth y Barber, una modificación del test de Brand, en la que se añade nitrato de plata es más específica de la homocistinuria y puede ser de utilidad como procedimiento de cribaje inicial.

No obstante, ambos test cualitativos pueden dar resultados negativos en orinas diluidas, por lo que su negatividad no descarta una homocistinuria y si la clínica lo sugiere es indispensable cuantificar los aminoácidos.

Diagnóstico Enzimático

Una vez orientado el diagnóstico deberá realizarse la comprobación del defecto de la proteína enzimática, normalmente en cultivo de fibroblastos y de ser posible, el estudio genético, con objeto de poder ofrecer consejo genético y diagnóstico prenatal, si se requiere.

Estudio Genético Directo

• Pacientes: para deficiencia en CBS, se puede realizar el análisis de la mutación T191M, mayoritaria en pacientes de la península Ibérica (8). En principio, se podría esperar que el 75% de los pacientes homocistinúricos clásicos españoles tengan al menos un alelo con esta mutación. Mutaciones prevalentes en otras poblaciones (G307S en Irlanda y I278T en países centroeuropeos). No se habían encontrado en pacientes españoles, pero recientemente la I278T se ha hallado en heterocigosis en un paciente catalán con respuesta parcial a la piridoxina.

• Portadores: para la deficiencia en CBS se puede hacer el diagnóstico de portadores sólo cuando se conozcan las mutaciones del caso índice (por ejemplo, si tiene la T191M). Un diagnóstico indirecto como se describe más abajo es posible, pero requeriría muestra de varios miembros de la familia.

Diagnóstico Prenatal

Para la deficiencia en CBS se puede hacer el diagnóstico directo en vellosidades coriales o amniocitos, sólo cuando se conozcan las mutaciones del caso índice (por ejemplo, si tiene la T191M).

Si alguna de las mutaciones no se conoce, se puede realizar un diagnóstico indirecto. Por estudio enzimático es posible en los defectos de CBS en amniocitos, no en vellosidades coriónicas.

Estudio genético indirecto

Esta aproximación se puede realizar para cualquier caso de homocistinuria en la que se conozca el defecto bioquímico y la localización del gen respectivo. El análisis consiste en analizar dos marcadores genéticos altamente polimórficos que flanquean al gen. Se requiere muestras de DNA del caso índice y de ambos padres. Los polimorfismos a analizar para el caso del gen CBS, podrían ser el D21S1411 (centromérico) y el D21S1890 (telomérico). Ambos marcadores se encuentran aproximadamente a 0,3 Mb del gen por lo que un resultado erróneo debido a una doble recombinación tiene una probabilidad inferior a 9 × 10-6.

Detección neonatal de homocistinuria

Algunos países han incluido en los programas de screening metabólico del recién nacido la determinación de metionina en papel de filtro, por un método de ensayo de inhibición bacteriana (BIA), similar al test de Guthrie para la fenilcetonuria. Tiene el inconveniente de dar un porcentaje elevado de falsos negativos, particularmente en los niños que responden a la piridoxina.

La introducción reciente en algunos centros de la espectrometría de tándem masas puede mejorar la sensibilidad y precisión y reducir el número de errores diagnósticos

Tratamiento

Hay que instaurar un tratamiento específico. Este se basa simplemente en evitar la acumulación de homocisteína, de diversas formas:

a) Vitamina B6, que es el cofactor de la CBS, es decir, una sustancia indispensable para su buen funcionamiento. Algunos pacientes responden a este tratamiento y no requieren ningún otro.

b) Añadir vitamina B12 y folato a la vitamina B6 para asegurar que la transformación de homocisteina en metionina (menos tóxica que la homocisteína) sea posible.

c) Añadir betaína, para asegurar dicha transformación por otra vía. d) Eliminar de la dieta la metionina. Esto se logrará restringiendo las proteínas naturales de la dieta ya que todas ellas la contienen.

No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que constituirán el cuerpo del niño, por lo que se aportan mediante una fórmula especial que contiene todos los demás aminoácidos a excepción de la metionina.

La homocistinuria es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento tempranos de la enfermedad pueden mejorar mucho su pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.

Conclusiones

La homocistinuria es un conjunto de trastornos congénitos en el metabolismo de la homocisteína ocasionado con mayor frecuencia por la deficiencia de la enzima cistationina ß-sintasa (CbS), esta enzima interviene en el catabolismo del aminoácido esencial conocido como "Metionina". La prevención de sus complicaciones depende en último término de mantener niveles fisiológicos de homocisteína mediante el tratamiento de dieta y las medidas farmacológicas, que serán más eficaces cuanto más temprano sea el diagnóstico. Por lo tanto, resulta de mucha importancia sospechar la presencia de homocistinuria en niños y adolescentes con fenómenos tromboembólicos y/o ectopia del cristalino. Por último, el seguimiento de los pacientes con homocistinuria participa de un enfoque multidisciplinar en el que el tratamiento de una dieta adecuada desempeña un papel importante para el control metabólico y para modificar el curso natural de la enfermedad.

Bibliografía

• https://www.orpha.net/data/patho/Pro/es/Urgencia_HomosistinuriaClasica.pdf

• http://ae3com.eu/protocolos/protocolo12.pdf

• https://www.guiametabolica.org/sites/default/files/homocistinuria_2009_cast.pdf

• http://www.acnweb.org/acta/2003_19_2_63.pdf

• https://www.newbornscreening.info/spanish/parent/Amino_acid/CBS.html

• http://scielo.sld.cu/pdf/ibi/v18n3/ibi01399.pdf

• http://www.nutricionhospitalaria.com/pdf/6098.pdf

Autor:

Víctor Manuel González Sierra.

PROFESOR: Armando Guerra Espinoza.

GRADO Y GRUPO: 4to "A" T/M

TEMA: Homocistinuria Clásica