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Interacción de la unidad mente - cuerpo en los procesos de salud. Enfermedad: esclerosis múltiple



INTRODUCCIÓN

Desde que el hombre comenzó a preguntarse por las relaciones entre la función cerebral y la conducta, el pensamiento científico ha fluctuado entre concepciones dualistas y monistas. Hasta hace unos años primaba la posición dualista en las diferentes áreas del conocimiento que estudiaban el cuerpo y la mente (psique) como entidades autónomas, dando origen a disciplinas que dividieron al hombre en una parte psíquica y una parte corporal, cuyo análisis se hacía por separado, sin tener en cuenta la realidad total (Canelones, 2001; Mías, 2003; Santiago, 2001b).

Sin embargo, esta concepción ha cambiado en las últimas décadas, gracias a los esfuerzos por entender al hombre y a los avances científicos y tecnológicos logrados. Es así, como diferentes disciplinas han aportando abundante información relacionada con la influencia de los procesos mentales sobre las reacciones corporales; y nuevos elementos de consideración en el estudio de la conducta humana (Kern & Ziemssen, 2008; Mías, 2003), hacen pensar que la mente y el cuerpo, que habían sido consideradas independientes, realmente "forman una unidad funcional indisociable que responde al medio de forma holística o molar, tanto en las respuestas externas, comportamiento, como en las respuestas internas" (Monserrat, 2008) producidas en la mente-cerebro.

Cada vez se conocen más datos que respaldan esta hipótesis. Así por ejemplo, se ha demostrado que diferentes estados psicológicos y factores biopsicosociales como el estrés, las emociones positivas o negativas y la conducta, afectan la función inmune, que a su vez, parece inducir cambios profundos en el afecto y el comportamiento (Fors, Quesada & Peña, 1999; Kern & Ziemssen, 2008). Igualmente, se admite que los estados cambiantes del organismo influyen sobre la conducta, siendo la actividad nerviosa la privilegiada en dicha influencia, […] que no solo atañe a las funciones primarias del SN (reflejos, sensaciones y movimientos) sino también a expresiones psicológicas complejas (motivaciones, emociones, lenguaje, pensamiento, etc.) (Mías, 2003).

También hay evidencias indirectas que demuestran que, los trastornos psicológicos, son capaces de alterar el sistema inmune, lo que puede influir en la vulnerabilidad a las enfermedades, y al curso de las mismas. Por ejemplo se ha observado en personas afectadas por desastres naturales, que genera altos niveles de estrés con el consiguiente aumento de la activación fisiológica (arousal) y, en consecuencia, la vulnerabilidad necesaria para la presentación de múltiples dificultades en la esfera psíquica, tales como: los desordenes de ansiedad y, entre ellos, el trastorno por estrés postraumático; así como enfermedades físicas asociadas a este que van, desde las consecuencias directas del desastre, hasta cualquier enfermedad sistémica como consecuencia de la alteración del sistema inmunológico (Canelones, 2001).

Las neurociencias particularmente, y entre ellas la biopsicología, han buscado respuestas a estos cuestionamientos, centrando su atención en "la actividad del sistema nervioso y la individualidad de la acción humana" (Sánchez, 2008), en los posibles efectos que tienen las funciones cerebrales sobre la conducta normal y patológica; encontrando que existe una gran variedad de alteraciones fisiológicas que pueden ocasionar trastornos psicológicos y psiquiátricos, que a su vez pueden exacerbar la enfermedad física, confirmando la influencia de lo psíquico en la relación salud-enfermedad de los diferentes sistemas del organismo aparentemente por medio del sistema inmune (Fride, 2008; Nieto, Abad, Esteban & Tejerina, 2004; Santiago, 2001b).

Es así como las investigaciones han demostrado que la mente y el cuerpo se comunican entre sí, y a su vez con el entorno, siendo incluso una unidad indivisible, inseparable e interdependiente que modula los procesos de salud y enfermedad y puede impactar sobre la calidad de vida de los individuos (Moriello, 2005; Santiago, 2001b; Ucha, 2008). "Una extensa red de comunicaciones interrelacionadas a través de moléculas como los neurotransmisores, las hormonas y las citoquinas" (Eiguchi & Soneira, 2002) que actúan como mensajeras, llevando información entre los sistemas nervioso, endócrino e inmune. Un intercambio permanente de información bidireccional, dinámico y complejo entre sistemas, que permite establecer contacto entre los procesos mentales y corporales (Fors, Quesada & Peña, 1999; Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002; Klinger, Herrera, Díaz, Jhann, Ávila & Tobar, 2005; Miralles, Otin & Rojo, 2003; Tremearne, 2003; Ucha, 2008)

De esta manera, la comprensión de la unidad mente-cuerpo se extiende a la relación de lo psíquico con todo el organismo, como ocurre en diversidad de enfermedades cardiovasculares, digestivas, dermatológicas, y enfermedades autoinmunes; señalando que la mente (o la actividad del cerebro) es la primera línea que el cuerpo posee para defenderse de la enfermedad, desarrollarla o exacerbarla (Santiago, 2001b; Ucha, 2008).

En las próximas páginas se abordarán las implicaciones que esta comunicación bidireccional entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino tienen particularmente sobre la esclerosis múltiple, la enfermedad autoinmune más frecuente del sistema nervioso central, que se desarrolla en individuos genéticamente susceptibles y cuya expresión clínica puede ser modificada por ambientes permisivos y protectores. Afectando principalmente a adultos jóvenes, siendo una enfermedad de carácter crónico y discapacitante (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Reconocida por presentar múltiples lesiones a nivel del sistema nervioso central, caracterizadas por inflamación, desmielinización y gliosis; y en la cual participan coordinadamente diversas moléculas como citoquinas, oligodendrocitos, linfocitos, hormonas, comprometiendo tanto al sistema nervioso como al sistema inmune y el endocrino, confirmando así, una interrelación sistémica en su patogénesis (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Aréchiga-Urtuzuástegui, 1999).

Esta comunicación intersistémica en la esclerosis múltiple, se abordará paso a paso en páginas subsecuentes. Inicialmente se comentarán por separado los conceptos generales de cada sistema, a manera de introducción, sin buscar la profundidad que tendrían los textos de inmunología, endocrinología, o psicobiología, confiando en que queden establecidas las bases que facilitarán el abordaje de esta interacción y sus elementos característicos. Seguidamente, se pasará al planteamiento del estrés y sus implicaciones en el organismo, sus componentes básicos, definiciones y factores asociados, y su papel en la interacción entre los sistemas nervioso, inmune y endocrino. Procediendo finalmente a la unión de todos estos fundamentos en relación con la esclerosis múltiple, competencia última de este trabajo.

En las páginas finales se ofrece un glosario, el cual contiene una serie de términos, que ayudarán al lector en la comprensión del texto, que ha sido pensado principalmente, para quienes buscan iniciarse en el tema.

Esta monografía ofrece pues, una presentación de la interacción de la unidad mente- cuerpo en los procesos de salud-enfermedad, más específicamente en una de las enfermedades autoinmunes neurológicas más significativas: la esclerosis múltiple.

1. MARCO CONCEPTUAL

1.1. Sistema neuro-inmuno-endocrino

1.1.1. Sistema inmune

El Sistema Inmune (SI) es el encargado de identificar y eliminar cualquier agente o sustancia extraña que ingrese al organismo (antígeno) y que comprometa su equilibrio, entre los cuales podrían estar los virus, las bacterias, los hongos y los parásitos; y las células alteradas, las células que no pertenecen al cuerpo (trasplantes), o las células que si pertenecen al organismo, pero nunca han entrado en contacto con el resto del mismo, como se da en las enfermedades autoinmunes (Kalat, 2004; Oblitas, s.f.; Trujillo, Oviedo- Joekes & Vargas, 2001; Vera-Villarroel & Buela-Casal, 1999).

De acuerdo con esto, entre las funciones básicas del sistema inmune se pueden señalar las siguientes: la vigilancia permanente del organismo ante la aparición de peligros inmunológicos; la detección y eliminación de antígenos (Ag); la detección y eliminación de material extraño no infeccioso (células muertas en los propios tejidos); la curación de heridas y eliminación de residuos; y la detección y eliminación de tumores y tejido neoplásico (Oblitas, s.f.).

Los órganos de este sistema comparten innervación con el sistema nervioso autónomo (SNA), especialmente terminales de la inervación del sistema nervioso simpático (SNS), porque sus fibras terminan en los órganos linfáticos (médula ósea, timo, bazo y ganglios linfáticos), o en la proximidad de una gran variedad de células blanco del sistema inmunológico (macrófagos, linfocitos T CD4+ y CD8+ y NK) (Gómez & Escobar, 2008). "La denervación simpática de los órganos inmunes trae como consecuencia un incremento en la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias" (Gómez & Escobar, 2008), que pueden tener sintomatología psiquiátrica semejante a la clínica depresiva o a los trastornos de ansiedad, debido a las diversas interconexiones entre ambos sistemas (nervioso e inmune) (Pérez, 2008).

El sistema inmune cuenta con diversos mecanismos de acción contra los antígenos, que dividen la respuesta inmune en dos clases. La inmunidad innata o inespecífica, es primera línea de defensa del organismo, y actúa rápidamente aislando el tejido dañado y la infección en el punto de entrada del agente patógeno. Implica distintas clases de células y moléculas, principalmente macrófagos, neutrófilos, células asesinas naturales (NK por su nombre en inglés: natural killers), enzimas, sistema de complemento y citoquinas (TNF, IL-1,IL-10, IFN-a, IFN-?) (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Trujillo, Oviedo-Joekes & Vargas, 2001; Vera-Villarroel & Buela-Casal, 1999). Este tipo de respuesta "tiene la capacidad de reconocer productos microbianos básicos para la sobrevida del microorganismo, lo cual pretende asegurar la eliminación rápida y eficaz del patógeno, antes de que se instaure la infección" (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005). La respuesta innata es inespecífica porque solo identifica clases de microorganismos y este reconocimiento no se hace a nivel molecular (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

La inmunidad adaptativa o específica, es la segunda respuesta del sistema inmune, capaz de reconocer y eliminar específicamente microorganismos o moléculas extrañas, gracias a la participación de células presentadoras de antígeno (CPA), linfocitos T (supresores, citotóxicos y ayudadores) y linfocitos B, entre otras. Esta respuesta se inicia cuando un elemento extraño entra en el organismo generando una cadena de sucesos que llevan a la producción de anticuerpos (Ac), respondiendo selectivamente a través de características como especificidad del antígeno, diversidad y capacidad de generar memoria inmunológica (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Trujillo, Oviedo-Joekes & Vargas, 2001; Vera-Villarroel & Buela-Casal, 1999; Zapata, 2003).

Los anticuerpos, denominados también inmunoglobulinas (Ig) por su papel inmunológico, "cumplen un papel importante en la defensa contra microorganismos, pero en ocasiones se producen como respuesta a otros inmunógenos, causando daño en su reacción" (Mejía, 2007), ocasionando enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea, esclerosis múltiple). Se conocen cinco clases de Inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) según sus diferencias antigénicas individuales (Mejía, 2007).

La IgG es la más abundante, representando así la mayoría de los anticuerpos contra virus, bacterias, parásitos y hongos; tiene propiedades opsonizantes, efectos citolíticos, capacidad de fijar complemento y de neutralizar toxinas, y es la única inmunoglobulina que atraviesa la barrera placentaria, por lo cual es responsable de la protección del recién nacido durante las primeras semanas (Mejía, 2007).

Las IgM son los primeros anticuerpos en responder a la infección, después de la entrada del antígeno. La IgA protege al recién nacido al presentarse en las secreciones externas como la leche materna. La IgD se ha encontrado unida a las membranas de los linfocitos B de la sangre. Finalmente, la IgE se ha visto involucrada en los procesos alérgicos al propiciar la liberación de gránulos de histamina y otros mediadores (Mejía, 2007).

La inmunidad específica a su vez, se divide en dos tipos: inmunidad humoral e inmunidad celular. La inmunidad humoral conduce a la secreción de moléculas específicas (anticuerpos) por parte de los linfocitos B (Anaya, Shoenfeld, Correa, García- Carrasco & Cervera, 2005; Garfield, 1986; Trujillo, Oviedo-Joekes & Vargas, 2001; Vera- Villarroel & Buela-Casal, 1999), constituyéndose como el "principal mecanismo de defensa contra microorganismos extracelulares y las toxinas que estos puedan producir; involucra la interacción de las células B con el antígeno y su subsiguiente proliferación y diferenciación a células plasmáticas encargadas de secretar los anticuerpos específicos" (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Por otro lado, la respuesta inmune celular inicia cuando una sustancia extraña es fagocitada por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas), permitiendo que los linfocitos T se activen al reconocer el antígeno y comiencen a diferenciarse y multiplicarse por división celular, incrementando el números de celulas T con receptores específicos para el antígeno invasor (Anaya, Shoenfeld, Correa, García- Carrasco & Cervera, 2005; Mustaca, 2001; Trujillo, Oviedo-Joekes & Vargas, 2001; Vera- Villarroel & Buela-Casal, 1999). "Esta respuesta ejerce su función sobre los antígenos que puedan quedar inaccesibles a la acción de anticuerpos circulantes al quedar en el interior de las células, especialmente dentro de macrófagos y fagocitos en general, promoviendo la destrucción de estas células infectadas con microorganismos y eliminar los reservorios de la infección" (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Mientras que la respuesta innata es simple, invariable, rápida, sin memoria y evolutivamente más antigua, la respuesta adaptativa es compleja, de reacción lenta y evolutivamente más actual, de alta especificidad con respecto a patógenos determinados y con memoria inmunológica, puesto que su intensidad incrementa al aumentar el número de exposiciones al mismo antígeno. La respuesta adaptativa puede distinguir entre diferentes antígeno de un microorganismo (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Mustaca, 2001; Trujillo, Oviedo-Joekes & Vargas, 2001; Vera-Villarroel & Buela-Casal, 1999; Zapata, 2003).

Sin embargo, la respuesta inmune innata y la inmunidad adquirida no operan por separado, al contrario, son vías complementarias a través de las que se genera una respuesta inmunológica más efectiva. En la mayoría de los casos las reacciones producidas por la inmunidad innata conllevan a una activación de la inmunidad específica o adquirida, para asegurar la eliminación del agente agresor, de tal forma que la respuesta inmune adquirida, busca activar y producir factores que estimulen e incrementen la respuesta inmune innata y aseguren una mejor respuesta inmunológica frente a futuros encuentros con el mismo microorganismo o antígeno (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Ambos tipos de inmunidad tienen la capacidad, bajo condiciones normales de discriminar entre lo propio y lo no propio y responder sólo ante moléculas extrañas, lo cual es esencial para la homeostasis inmunológica y el bienestar del organismo en general, ya que una alteración en esta capacidad puede generar procesos patológicos como la autoinmunidad e incluso, pueden llegar a ser fatales. A esta capacidad se le conoce como tolerancia inmunológica, que se da a nivel central y periférico y es preparada y mantenida por algunos mecanismos, incluyendo selección de linfocitos T por respuesta a presentación antigénica, eliminación de linfocitos autorreactivos, inactivación funcional y bloqueo de la estimulación (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

El sistema inmune tiene una serie de componentes que median las diferentes respuestas inmunológicas, así la respuesta inmune innata se compone de barreras anatómicas (piel, mucosas, queratinocitos, glándulas sebáceas), proteínas circulantes y células implicadas en la quimiotaxis, diapédesis y opsonización (células dendríticas, células asesinas naturales, monocitos/macrófagos); mientras que la respuesta inmune adaptativa está compuesta por linfocitos T y B, células presentadoras de antígenos profesionales y células efectoras (linfocitos T y B activados, fagocitos mononucleares, linfocitos polimorfo-nucleares y células asesinas naturales) (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Para el adecuado funcionamiento del sistema inmune, ambos tipos de respuestas producen citoquinas y quimioquinas "compuestas por factores solubles con la habilidad de transmitir mensajes entre las células del sistema inmune y entre éste y otros sistemas, como por ejemplo el sistema endocrino o nervioso" (Anaya, Shoenfeld, Correa, García- Carrasco & Cervera, 2005).

Las citoquinas son glicoproteínas de bajo peso molecular y función hormonal, que actúan en cascada regulando muchos procesos inmunobiológicos y homeostáticos (hemopoiesis, proliferación, diferenciación celular, apoptosis). Son producidas tanto en la inmunidad innata como adquirida, interviniendo en la regulación de la respuesta inmune y en los procesos inflamatorios que se dan como respuesta de los tejidos vivos ante una agresión(Greca, 2008; Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002; Klinger, Herrera, Díaz, Jhann, Ávila & Tobar, 2005; Mejía, 2007).

Los procesos inflamatorios comprenden "una serie de mecanismos que determinan cambios homeostáticos en la sangre, el tejido conectivo y las estructuras vasculares, encaminados a controlar el agente agresor y a reparar los daños ocasionados por el mismo" (Mejía, 2007). En sí, la inflamación es un proceso normal que hace parte de los mecanismos de defensa del sistema inmunológico, sin embargo, puede darse inútilmente o prolongarse más allá de lo necesario, dando lugar a manifestaciones clínicas importantes (síntomas depresivos y cambios cognitivos) y daños tisulares (Mejía, 2007; Uribe, 2006). "Las principales citoquinas que participan en los acontecimientos celulares y moleculares asociados con los fenómenos inflamatorios son la IL-1, IL-6, TNF-a y algunos miembros de la familia de las quimioquinas" (Peña, 2007), al igual que IFN-y, el cual es "producido por linfocitos Th1 en las respuestas inmunes específicas y por células NK activadas" (Peña, 2007).

Las quimioquinas, son citoquinas quimiotácticas de bajo peso molecular, que dirigen la migración y función leucocitaria e intervienen en diversos procesos fisiológicos y patológicos de la respuesta inmune (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Cano & Montoya, 2001; Wainstok, 2003).

Las citoquinas reciben sus nombres por las células que las producen, así: los linfocitos segregan linfoquinas, los monocitos monoquinas y los leucocitos interleuquinas (Greca, 2008). Las linfoquinas son sustancias proteicas producidas por linfocitos de células blásticas, que por distintos mecanismos atacan al antígeno (Mejía, 2007). Las monoquinas son citoquinas pro-inflamatorias (IL-8, IL-15, IL-18, IFN-a y ? y TNF-a) cuya expresión es inducida según el tipo de germen (los virus inducen IFN-a, IFN-? e IL-15 y las bacterias IL-1 y TNF-a) (Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002; Klinger, Herrera, Díaz, Jhann, Ávila & Tobar, 2005). Finalmente las interleuquinas (IL) son glicopéptidos que estimulan la proliferación y maduración de los linfocitos T (Mejía, 2007).

En la inmunidad innata, las citoquinas se producen inmediatamente luego del contacto de las células implicadas en esta respuesta con el antígeno, siendo los monocitos/macrófagos activados y los linfocitos activados u otras células (endoteliales y fibroblastos) su principal fuente (Peña, 2007). Entre las citoquinas producidas en la respuesta inmune innata están: IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-18, el factor de necrosis tumoral (TNF) y los interferones (IFN) tipo I (IFN-a, IFN-?) y II (IFN-y) (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Peña, 2007).

La IL-1 tiene efectos pro-inflamatorios al inducir la liberación de histamina en los mastocitos, generando vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar de la inflamación; promueve la síntesis de proteínas de fase aguda y actúa sobre el sistema nervioso central induciendo el sueño y la anorexia característicos de los procesos infecciosos (Peña, 2007). La reacción de fase aguda se asocia con la producción adicional de péptidos durante los episodios febriles, pues los órganos y glándulas asociadas al sistema inmune son particularmente lábiles al aumento de la temperatura corporal (Mejía, 2007).

Junto con la IL-1, la IL-6 es la principal inductora de la síntesis de proteínas de fase aguda (principalmente fibrinógeno). Tiene efectos en la inflamación, promueve la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas induciendo la producción de inmunoglubulinas, aumenta la producción de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos dependientes de la IL-3 (Peña, 2007).

La IL-10 inhibe la síntesis de otras citoquinas (IFN-y, TNF-a, IL-2, IL-12) y la expresión de complejo mayor de histocompatibilidad clase II; tiene efectos antiproliferativos e inmunomoduladores; regula la angiogénesis y las funciones mediadas por linfocitos T y B; e induce la síntesis de IgG (Peña, 2007).

La IL-12 tiene la capacidad de dirigir la diferenciación de linfocitos Th hacia células efectoras tipo Th1, incrementa la actividad citotóxica de las células NK e induce células LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas) por linfocitos T y células NK; y activa e incrementa la producción de interferón y linfocitos T citotóxicos; se relaciona estrechamente con la IL-18, la cual posee la misma capacidad de inducción de IFN-y en linfocitos T y células NK (Peña, 2007).

El interferón (IFN) tiene capacidad antiviral y ejerce efectos reguladores sobre la proliferación y la diferenciación de varios tipos celulares, potenciando y regulando la capacidad de respuesta inmune en general (Mejía, 2007; Peña, 2007); "aumenta la acción lítica de las células NK y modula la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) aumentando las de clase I e inhibiendo las de clase II" (Greca, 2008). Los interferones "son producidos por los leucocitos, los linfocitos circulantes y los fibroblastos del tracto gastrointestinal" (Mejía, 2007).

El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6, que desempeñan un papel muy importante en el reconocimiento de células propias del organismo, permitiéndole diferenciarlas de agentes patógenos (Zuil, 2008). Sus componentes principales son los antígenos de leucocitos humanos (HLA por su nombre en inglés: human leukocytes antigens) de clase I y clase II, formados por una agrupación de genes que participan en la presentación de péptidos intra y extracelulares, determinando la especificidad del reconocimiento antigénico por parte de los linfocitos T (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Sánchez, 2006). Básicamente son "proteínas genéticamente determinadas que influyen en el sistema inmunológico" (NINDS, 2002), las cuales se encuentran en las membranas de todas las células corporales, donde actúan como señales hacia el sistema inmune, para confirmar que las células hacen parte del cuerpo, y por ende no deben ser atacadas (MSIF, 2006; Sánchez, 2006). Los antígenos para leucocitos humanos clase I presentan péptidos a los linfocitos T CD8+ y los de clase II presentan péptidos a los linfocitos T CD4+ (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Continuando con los interferones, cuando los linfocitos T CD8+ reconocen a los antígenos extraños unidos a las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, el interferón "activa la fase efectora de la inmunidad mediada por células y puede inhibir la fase de reconocimiento del antígeno y prevenir la activación de los linfocitos T ayudadores unidos a las moléculas de clase II del CMH" (Greca, 2008). El interferón también inhibe la proliferación celular a través de las mismas enzimas que inhiben la replicación viral (Greca, 2008). Se clasifican en interferón tipo I y tipo II.

Los interferones de tipo I (IFN-a y IFN-?), tienen capacidad antiviral y antiproliferativa principalmente; y el IFN-y de tipo II con un mayor efecto inmunomodulador, activa los linfocitos T citotóxicos y las NK. Ambos tipos incrementan la expresión de moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (Greca, 2008; Peña, 2007). El IFN-y es producido por monocitos y macrófagos principalmente, mientras que el IFN-a es secretado por fibroblastos y algunas células epiteliales (Peña, 2007).

El factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador esencial en la infección por bacterias y otros microorganismos, ejerciendo numerosas funciones sobre las respuestas inmunes (Greca, 2008; Peña, 2007). El factor de necrosis tumoral se clasifica en dos:

El TNF-a es producido fundamentalmente por monocitos y macrófagos en respuesta a antígenos bacterianos, tales como el LPS [lipopolisacarido], siendo esta citoquina el principal responsable del shock séptico asociado a bacteriemias. También puede ser producido por linfocitos T y B, NK, fibroblastos y mastocitos. Junto con la IL-1 está implicado en los procesos inflamatorios derivados de los procesos infecciosos, elevando la temperatura corporal y produciendo caquexia y sueño al actuar sobre el SNC. Por otra parte, induce la expresión de moléculas de adhesión y estimula la producción de IL-8 por células del endotelio vascular, lo que contribuye a la extravasación de linfocitos, neutrófilos y monocitos. El TNF-? o linfotoxina, es producido exclusivamente por linfocitos T activados, aunque se une a los mismos receptores que el TNF-a e induce funciones similares (Peña, 2007).

Por otra parte, las citoquinas en la inmunidad adaptativa son producidas por células efectoras específicas. De esta forma, la inmunidad celular implica linfocitos Th1, mientras que los Th2 promueven la respuesta inmune humoral (Peña, 2007). Esta clasificación corresponde a los linfocitos T ayudadores (Th), principalmente células CD4+, que "estimulan la producción de citoquinas y favorecen la activación de otras células que participan en la respuesta inmune" como los linfocitos B; y a los linfocitos T CD8+, que por su parte son citotóxicos, en respuesta a la estimulación antigénica y a la presencia de citoquinas producidas por otras células, que también permiten clasificarlos en Th1 o Th2 (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005; Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002).

Tanto las CD4+ como las CD8+ son las células efectoras de la respuesta inmune celular y pueden inducir la síntesis de citoquinas. "Estas células pueden subdividirse en dos grupos conocidos como células T ayudadoras tipo 1 (Th1), cuya característica primordial es la síntesis de IL-2 e IFN-y, pero no de IL-4, 5 ó 6, y células T ayudadoras tipo 2 (Th2) las cuales secretan IL-4, 5 y 6, pero no IL-2 ni IFN-y" (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

Los linfocitos Th1 producen IL-2 e IFN-y que activan macrófagos, células NK, CD4 y CD8 efectores de la inmunidad celular, mientras que las clonas Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 que modulan la producción de las distintas clases y subclases de inmunoglobulinas por los linfocitos B, así: IL4 induce la síntesis de IgG 1, 3 y 4; IL-5 induce IgA y eosinófilos, IL-6 induce IgM, e IgE es inducida por altos niveles de IL-4 e IL-13. Las CPA y macrófagos además de fagocitar y presentar antígenos modulan la inmunidad específica, secretando IL-12 que estimula la producción de IFN-y y células Th1; por el contrario, si secretan IL-10 e IL-6 estimulan clonas Th2 (Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002).

Los linfocitos Th1 eliminan diferentes gérmenes de crecimiento intracelular (virus, micobacterias, tumores), mientras que los Th2 neutralizan y opsonizan gérmenes extracelulares. "La polarización Th1/Th2 del sistema inmune ejerce regulación cruzada teniendo en cuenta que las citoquinas que generan células Th1 inhiben el desarrollo de Th2 mientras que las interleuquinas que generan células Th2 en su mayoría son anti- inflamatorias y anulan las acciones pro-inflamatorias de las Th1" (Klinger, Díaz, Arturo, Ávila & Tobar, 2002; Klinger, Herrera, Díaz, Jhann, Ávila & Tobar, 2005).

Existe también un subgrupo de linfocitos T reguladores (Th3) que producen IL-4, IL-10 y factor de crecimiento transformador-? (TGF-?), con funciones supresoras en la tolerancia periférica y la homeostasis inmune. Y linfocitos Th0 que producen altos niveles de IL-2, IL-4 e IFN-y, pero aún no tienen un patrón definido de producción de citoquinas (Anaya, Shoenfeld, Correa, García-Carrasco & Cervera, 2005).

El TGF-? es producido por linfocitos T, plaquetas y otros tipos de células, tiene efectos inmunomoduladores, "incrementa la proliferación de fibroblastos, osteoblastos y células musculares lisas e incrementa la síntesis de proteínas de la matriz extracelular, lo que favorece la curación de las heridas" (Peña, 2007).

La IL-2 tiene un papel esencial en el desarrollo de las respuestas inflamatorias crónicas tanto humorales como celulares, es el principal agente de control de la proliferación de células T, y es factor estimulador del crecimiento de linfocitos T, B y NK (Peña, 2007); además: promueve la actividad citotóxica mediada por linfocitos T y células NK, así como el desarrollo de células LAK (células asesinas activadas por citoquinas). Tras unirse a su receptor en linfocitos T, activa la secreción de IFN-a, linfotoxina, IL-4, IL-3, IL-5 y GM-CSF. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciación e incrementa la expresión de moléculas de CMH de clase II (Peña, 2007).

La IL-15 comparte la estimulación de células NK, la proliferación y diferenciación linfocitaria, y otras actividades biológicas con la IL-2; e "incrementa la expresión de antígenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares, lo que facilita su función presentadora de Ag y activa a los macrófagos, incrementando su capacidad tumoricida y de defensa contra las infecciones" (Peña, 2007).

La IL-4 por otro lado, posee efectos inmunosupresores y promueve la diferenciación de linfocitos T hacia células Th2, inhibiendo la generación de células Th1; se ha relacionado con el desarrollo de los procesos alérgicos y con el incremento de IgE en las infecciones parasitarias (Peña, 2007).

La IL-13 está genéticamente relacionada con la IL-4 por lo que comparte muchas de sus funciones; tiene actividad inmunosupresora pues inhibe la producción de citoquinas inflamatorias por los monocitos junto con la IL-4 y la IL-10, incrementa la proliferación y diferenciación de monocitos y linfocitos B, y promueve la producción de IgE (Peña, 2007).

Finalmente, la IL-16 se acumula y secreta en los linfocitos T CD8+, en respuesta a la estimulación con serotonina o histamina; y tiene un factor quimiotáctico de linfocitos debido a su efecto atrayente sobre los linfocitos T CD4+ (Peña, 2007).

El Sistema Nervioso (SN) también está involucrado en la modulación de la respuesta inmune, al ser capaz de detectar alteraciones en la reactividad inmune mediante un sistema sensorial molecular y de iniciar un cambio en la misma (Gómez & Escobar, 2008). El sistema nervioso envía señales al sistema inmune a través de diversas estructuras mediante la producción de hormonas y neurotransmisores, y el sistema inmune emite sus propias señales mediante las citoquinas (Greca, 2008).

El SNC actúa sobre la inmunidad a través de varios mecanismos: a) respuesta hormonal frente al estrés con liberación de glucocorticoides, b) liberación de noradrenalina por el sistema nervioso autónomo, c) liberación de neuropéptidos (sustancia P) por los nervios periféricos, d) producción local de hormona liberadora de ACTH (Greca, 2008).

1.1.2. Sistema nervioso

El Sistema Nervioso se encarga de producir y conducir impulsos o corrientes eléctricas, responsables de distintos aspectos de la conducta, y está conformado principalmente por neuronas y células gliales (Garfield, 1986; Kolb & Whishaw, 2006).

Funcionalmente se divide en sistema nervioso somático y sistema nervioso visceral. El somático se encarga de transmitir información sensitiva (tacto, temperatura, dolor) y controlar el movimiento de los músculos esqueléticos (brazos, manos, piernas). Mientras el visceral, por otro lado, controla los órganos internos ajenos a la influencia de los vasos sanguíneos (miosis, midriasis) (OIT, 1998).

Anatómicamente se divide en sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico, sistema nervioso autónomo (SNA) y sistema neuroendocrino (SNE). El sistema nervioso central, formado por cerebro y médula espinal, controla diversos aspectos de la conducta (frecuencia cardíaca, respiración, coordinación de movimientos, funciones mentales superiores, expresión emocional). El sistema nervioso periférico recibe información proveniente de estímulos externos (receptores sensoriales), la conduce al sistema nervioso central donde es procesada, y trae de vuelta las respuestas efectoras (reacciones motoras) (OIT, 1998).

El sistema nervioso autónomo regula los impulsos biológicos (temperatura, hambre, impulso sexual) y las respuestas emocionales (motivación, estado de ánimo, afectividad); controla la actividad de los diferentes componentes viscerales y se subdivide en sistema nervioso simpático (SNS) y sistema nervioso parasimpático (SNP) que inervan los diferentes órganos viscerales cumpliendo funciones contrarias para lograr el efecto opuesto en pro de la homeostasis de las funciones corporales. Entre las funciones del sistema nervioso autónomo están "regular la actividad de los músculos lisos, del corazón, de las glándulas del aparato digestivo, de las glándulas sudoríparas y de las suprarrenales y otras glándulas endocrinas" (OIT, 1998).

Por último, el sistema neuroendocrino es un modulador de la función corporal y de la conducta humana. Se compone de glándulas que liberan sus mensajes químicos a la circulación sanguínea y controla el metabolismo corporal a través de las hormonas. Es regulado por el sistema nervioso central y por aferencias endocrinas (OIT, 1998).

Las neuronas son las células funcionales del sistema nervioso, las cuales conducen información en forma de impulso eléctrico, que pasa a través de los axones y dendritas, donde se libera un neurotransmisor (NT). Éste puede inhibir o excitar la neurona próxima o los órganos efectores (músculos y glándulas), posibilitando el paso de la información mediante cambios momentáneos en el potencial eléctrico de la neurona. Entre sus funciones están la síntesis de proteínas, el transporte axonal, la generación y conducción del potencial de acción, la transmisión sináptica y la formación y el mantenimiento de la mielina (Garfield, 1986; OIT, 1998).

Los neurotransmisores son sustancias químicas sintetizadas por las neuronas, que pueden categorizarse por familias, así: aminoácidos (glutamato, GABA, glicina, aspartato); péptidos, que dependiendo de su tamaño pueden llamarse polipéptidos o proteínas (endorfinas, sustancia P, neuropéptido Y); aminoácido modificado (acetilcolina), monoaminas (serotonina, dopamina, noradrenalina, adrenalina); purinas (ATP, adenosina); y gases (óxido nítrico) (Kalat, 2004).

En las neuronas, las dendritas están revestidas de receptores sinápticos especializados, a través de los cuales reciben la información proveniente de otras neuronas; y los axones están cubiertos por vainas de mielina con interrupciones entre estas, llamadas nódulos de Ranvier. En los nervios periféricos, estas vainas se originan en la membrana de las células de Schwann, mientras que en el sistema nervioso central proceden de las membranas de los oligodendrocitos. La mielina es un material aislante que en ambos casos facilita la propagación del potencial de acción (Kalat, 2004; OIT, 1998).

El potencial de acción es una respuesta rápida de despolarización y una ligera vuelta a la polarización normal, que permite el paso del impulso eléctrico y funciona de la siguiente manera: cuando la membrana está en reposo, los canales de sodio están cerrados, y los canales de potasio están casi cerrados, por lo tanto, se impide el flujo de sodio y el potasio circula lentamente. Entonces, la membrana de la neurona, que es generalmente impermeable al sodio, incrementa en alto grado su permeabilidad durante el potencial de acción, abriendo los canales de sodio para que éste circule libremente. Cuando el potencial de acción está en marcha, los canales de potasio se abren permitiendo que los iones de potasio circulen fuera del axón transportando la carga positiva. Finalmente la bomba de sodio-potasio restaura la distribución iónica original.

Esta bomba de sodio-potasio, es una compleja proteína que transporta periódicamente tres iones de sodio fuera de la célula e introduce dentro de esta dos iones de potasio. Este proceso de reposo-activación neuronal, es el mecanismo principal de transmisión de los impulsos nerviosos (Kalat, 2004).

De otro lado, las células gliales, otro tipo de células del sistema nervioso, no transportan mensajes eléctricos por sí mismas, sin embargo, intercambian sustancias químicas con neuronas vecinas. Las células de la glía son de diferentes tipos: ependimarias, astrocitos, microgliales, células de Schwann, oligodendrocitos; y sirven de apoyo físico a las neuronas y las proveen de nutrientes; ayudan a sincronizar la actividad de los axones; eliminan fragmentos de neuronas después de su muerte y otro material de desecho; guían la migración neuronal y el crecimiento axonal y dendrítico durante el desarrollo embrionario; y contribuyen al proceso de comunicación química (Garfield, 1986; Kalat, 2004; Kolb & Whishaw, 2006; OIT, 1998).

Otro importante componente del sistema nervioso es la barrera hemato-encefálica (BHE), que mantiene fuera del cerebro la mayoría de sustancias químicas, y de este modo, expulsa los antígenos exponiéndolos para que las células de sistema inmune respondan ante él con sus diversos mecanismos (Kalat, 2004).

Entre las estructuras del sistema nervioso cabe destacar la corteza cerebral, la médula espinal, el tronco cerebral, el cerebelo y estructuras subcorticales como el tálamo, el hipotálamo, la hipófisis, los ganglios basales y el hipocampo.