Resumen
Se conoce como osteonecrosis de los maxilares asociada a
bifosfonatos (ONAB) a la exposición crónica de
hueso necrótico en los maxilares, en pacientes cuyo
denominador común es el uso de bifosfonatos y se considera
una complicación seria; el cuadro, reportado por primera
vez el año 2003, se ha relacionado con factores de riesgo:
tipo de bifosfonato (BF), vía de administración,
duración de tratamiento, edad, tabaquismo, esteroides, y
antecedentes odontológicos, como enfermedad periodontal,
exodoncias previas y prótesis desadaptadas entre
otras.
Los BF son sustancias inhibidoras de la
reabsorción ósea, usadas para el manejo de mieloma
múltiple, eventos óseos relacionado al
cáncer, metástasis, osteoporosis y enfermedades
óseas de diversa índole.
No se conoce el mecanismo exacto por el cual los BF
producen osteonecrosis y hasta el momento ningún estudio
ha demostrado una relación causa-efecto. Parece ser
provocada por la combinación de inhibición
osteoclástica, privación de aporte vascular y falta
de remodelación ósea, impidiendo el recambio
óseo normal; lo que se atribuye a la capacidad que poseen
estas sustancias de interrumpir la proliferación celular
tumoral y la angiogénesis.
La Asociación Americana de Cirugía
Maxilofacial (AAOMS) el año 2007 define ONAB como
exposición ósea por más de 8 semanas, con
historia de tratamiento con BF y exento de radioterapia en la
región maxilofacial.
La clasificación AAOMS actual (2009), abarca
cinco etapas, desde "riesgo" que incluye a pacientes expuestos a
bifosfonatos; hasta la etapa 3, en que se halla hueso expuesto
con fístulas supuradas y osteólisis
extensa.
Debido a su morbilidad falta de límites del hueso
necrótico, se recomienda una conducta conservadora, con
utilización de antisépticos locales y
antibióticos en caso de infección; recurriendo al
desbridamiento óseo superficial en exposiciones amplias y
reservándose la resección quirúrgica con
reconstrucción inmediata a la etapa 3.
Se ha propuesto diversas terapias coadyuvantes como el
uso de oxígeno hiperbárico, ozonoterapia y
láser, pero ninguna aún ha demostrado resultados
predecibles.
Es fundamental la prevención, dándole el
enfoque multidisciplinario que merece un paciente de gran
complejidad, evaluando las posibilidades terapéuticas
locales y sistémicas, incluyendo la suspensión del
bifosfonato, en coordinación con el médico
tratante.
Summary
The necrotic chronic bone exposure in the jaws, in
patients whose common denominator is the use of bisphosphonates,
is known nowadays as Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the
Jaws (BRONJ) and is considered to be a serious complication.
BRONJ, reported for the first time on 2003, has been linked to
risk factors such us: bisphosphonate (BF) type and route of
administration, duration of treatment, age, smoking, steroids,
and dental history as periodontal disease, previous tooth
extraction and misfit dentures, among others.
The BP are potent inhibitors of bone resorption and
bone remodeling, used for the management of multiple myeloma,
bony events related to the metastatic cancer; likewise, they are
used in osteoporosis and bony diseases of diverse
nature.
The exact mechanism whereby the BF produce
osteonecrosis is not known, and so far no study has shown a
causal relationship. Seems to be caused by a combination of
osteoclastic inhibition, deprivation of vascular supply and a
lack in osseous remodeling, preventing the bony normal turnover;
which is attributed to the ability of these substances have to
stop tumor cell proliferation and angiogenesis.
The American Association of Oral and Maxillofacial
Surgery (AAOMS) the year 2007 defines ONAB as a bony exposure for
more than 8 weeks, with current or previous treatment with a
bisphosphonate, and no history of radiation therapy to the jaws.
The current AAOMS classification (2009) includes five stages,
from "risk" that encloses patients exposed to BP; up to the
"stage 3", in which there is exposed and necrotic bone with pain,
infection and extensive osteolisis.
Due to the lack of limits of necrotic bone, is
recommended a conservative debridement of necrotic bone, pain
control, use of antimicrobial oral rinses and infection
management, in large expositions and reserving for "stage 3"
surgical resection with immediate reconstruction. It has been
proposed various adjuvant therapies such as the use of hyperbaric
oxygen, ozone therapy and lasers, but none has yet demonstrated
predictable results.
Prevention is essential, giving the
multidisciplinary approach that deserves a very complex patient,
assessing local and systemic therapeutic options, including
withdrawal, in coordination with the treating
physician.
1.
INTRODUCCIÓN
1.1. Justificación
Los bifosfonatos (BF) son inhibidores de los
osteoclastos, que han demostrado ser altamente eficaces en el
tratamiento tanto sintomático, como preventivo de procesos
caracterizados por osteólisis osteoclásticas como
las de mieloma múltiple, metástasis ósea
(por ejemplo de cáncer de mama, próstata y
pulmón), hipercalcemia maligna. Son usados ampliamente en
el tratamiento de osteoporosis (post menopausia e inducida por
glucocorticoides o terapia antihormonal), enfermedad de Paget y
otras lesiones óseas.
A partir del 2003, se comenzaron a documentar casos de
necrosis óseas maxilares y mandibulares, tras exodoncias,
cirugía endodóntica y espontáneamente, en
pacientes en quienes la única variable común fue la
terapia con BF. Estas lesiones, de severas implicaciones
clínicas, constituyeron un reto terapéutico por su
carácter refractario a los algoritmos determinados para
patologías de características similares, como son
la osteorradionecrosis y las osteomielitis.
La variabilidad clínica con la que se presentan y
la repercusión sobre la calidad de vida, especialmente en
los casos graves y extensos, en pacientes oncológicos
cuyas expectativas de supervivencia son limitadas, y en que no se
dispone de un tratamiento efectivo, conllevaron a la necesidad de
seguir investigando el papel de los BF en el desarrollo de estos
casos de necrosis del área maxilofacial, de esclarecer su
causa, minimizar la incidencia y protocolizar los tratamientos;
por supuesto, fomentando su divulgación
científica.
Las investigaciones precedentes han dejado varios
problemas planteados y los datos recogidos son todavía
insuficientes; a pesar de existir un millar de publicaciones, la
osteonecrosis asociada a bifosfonatos (ONAB) sigue siendo una
patología poco comprendida desde su nomenclatura,
tratamiento, epidemiología y
fisiopatología.
El presente trabajo intenta, en primera instancia,
exponer el mecanismo de acción de los bifosfonatos, su
importancia en el tratamiento de diversas enfermedades, sus
efectos adversos y las consideraciones en cuanto
costo/beneficio.
Posteriormente se describen las características
de la ONAB, fundamentalmente su presentación
clínica y la importancia del diagnóstico temprano;
seguidamente se explican los resultados de diversas
terapéuticas instauradas.
Por último, con fines ilustrativos se presentan
casos clínicos cuyos variados hallazgos se equiparan con
aquellos descriptos en la literatura. Los parámetros a
examinar serán los factores de riesgo, tratamiento con BF
(tipo y tiempo de administración), infecciones orales,
tratamientos odontológicos y maniobras
quirúrgicas.
1.2.
Objetivos
v Suministrar información que sirva para
facilitar el diagnóstico clínico de las
osteonecrosis asociadas a bisfosfonatos por parte de
odontólogos generales, cirujanos maxilofaciales y
estomatólogos.
v Recoger datos con el fin de plantear estrategias para
preservar la salud bucal, antes, durante y
después de instaurarse el tratamiento con
bifosfonatos.
v Describir las medidas preventivas más
apropiadas para limitar el número de casos de esta
patología, ante los conocimientos actuales.
v Detallar los algoritmos actuales para las diferentes
etapas de la osteonecrosis.
2.
DESARROLLO
2.1. BIFOSFONATOS
2.1.1. Antecedentes
Bifosfonatos (BF) son compuestos sintéticos
desarrollados en la industria química desde principios del
siglo pasado como agentes anticorrosivos y antisarro; en
función de su habilidad de inhibir la formación de
depósitos de calcio, a partir de 1960 se comenzaron a
utilizar en el tratamiento de formaciones patológicas de
cristales de fosfato de calcio (1).
La primera generación de BF no contenían
nitrógeno (etindronato y clodronato), la segunda
generación contenían nitrógeno y
tenían diferente mecanismo de acción, caracterizado
por una mayor afinidad al hueso y poder antireabsortivo. En 1995
se aprobó el primer bifosfonato intravenoso: Pamidronato
(1). Ese mismo año la FDA aprobó el uso de
alendronato para la prevención y tratamiento de las
osteoporosis posmenopáusica e inducida por corticoides y
poco tiempo después el ácido zolendrónico
para el tratamiento de mieloma múltiple (MM) y
metástasis óseas en pacientes con cáncer de
próstata, mama, pulmón y colon principalmente
(2).
Los BF son análogos de los pirofosfatos,
polifosfatos naturales que se unen a los cristales de
hidroxiapatita y son degradados por las fosfatasas alcalinas,
consisten en dos ácidos fosfónicos unidos a una
molécula de oxígeno (estructura
fósforo-Oxígeno-fósforo); mientras que los
BF tienen a los ácidos fosfónicos unidos por una
molécula de carbono (estructura P- C-P). Los dos
ácidos fosfónicos ocasionan que los BF se adhieran
a la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso,
principalmente en sitios de remodelación activa; por ello
son capaces de modular el recambio óseo y disminuir su
remodelado cuando existe una reabsorción excesiva (3). Los
dos radicales unidos al carbono (4), lo hacen
prácticamente inaccesible a la hidrólisis
enzimática o química.
Figura 1: Estructura química del
pirofosfato (izquierda) y bifosfonato (derecha)
Las propiedades del BF varían en
función de la cadena que se una a los radicales del
carbono, lo cual determina el surgimiento de las diferentes
generaciones de BF (5). La cuarta generación es 10.000
veces más potente en su efecto inhibitorio de la
resorción ósea y tiene escasos efectos sobre la
mineralización con respecto a la primera.
Los osteoclastos (OC) absorben los BF que se hallan
fuertemente unidos a los cristales de hidroxiapatita. Una vez que
son absorbidos los BF ejercen su acción, según la
naturaleza de las cadenas R1 y R2 en general actúan
(6):
v Impidiendo la función normal de
proteínas intracelulares reguladoras como Ras y Rho, lo
que inhibe el reclutamiento o diferenciación de los
precursores de OC.
v Interfieriendo en la cadena del ácido
mevalónico y en la formación de
geranyl-geranyl-P, lo que lleva a la apoptosis del
osteoclasto.
v Induciendo la síntesis por parte
de los osteoblastos (OB) de un factor soluble que inhibe
directamente la función de los osteoclastos y sus
precursores.
El resultado es un decremento en el número de
unidades remodeladoras activas y disminución en el
índice de reabsorción de cada unidad. Indirecta y
más lentamente, la función osteoblástica y
la formación ósea disminuyen.
El beneficio clínico es el aumento de la densidad
mineral ósea (DMO) que resulta de la reducción del
espacio de remodelado como consecuencia de la disminución
de dichas unidades (7).
Los BF son absorbidos, almacenados y excretados
prácticamente inalterables del organismo. La
biodisponibilidad de una dosis oral de BF es del 1 al 5%. La
absorción se realiza por difusión pasiva en
estómago e intestino y disminuye en presencia de calcio,
xantinas y alimentos ácidos, por lo que se recomienda que
su administración sea alejada de las comidas.
Entre 20 y 80% del BF absorbido es captado por el hueso
(20% para el clodronato, 50% para el etidronato y mucho
más para el pamidronato y el alendronato). Esta
captación, se incrementa en condiciones de alto remodelado
óseo. La vida media en el plasma es de aproximadamente una
hora, mientras que en el tejido óseo alcanza una vida
media de 10 años. El pamidronato puede depositarse en el
hígado y bazo, y cuando se administra en forma endovenosa
y rápida puede formar complejos con metales y agregarse en
el riñón, ocasionando insuficiencia renal
(3).
2.1.2. Rol en la
osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad heterogénea que
puede deberse a deficiencia hormonal (postmenopausia y
androgénica), iatrogénica (inducida por
corticoterapia), física (inmovilización) y
genética (juvenil y asociada a OI) (8).
Cuando la actividad osteoclástica excede la
formación ósea se produce un desequilibrio en la
remodelación ósea. La finalidad del tratamiento con
BF en pacientes con osteopenia u osteoporosis, es reducir la
incidencia de fracturas, incrementando la densidad mineral
ósea (DMO) y restaurando el balance de la
remodelación ósea, de modo que previene
efectivamente la progresión de pérdida ósea
y el deterioro de su estructura (4).
El régimen de tratamiento para los principales
compuestos comercializados es el siguiente:
v Alendronato: la dosis recomendada es 70 mg a la
semana.
v Etindronato: 400 mg diarios por dos semanas cada 3
meses.
v Risendronato: 5 mg diarios.
v Ácido zolendrónico: 5 mg
anual.
El tratamiento con BF, suprime rápidamente los
índices bioquímicos de resorción
ósea, con una reducción de 50% del nivel basal en
el primer mes de terapia, 70% a los 3 meses. Los índices
de formación se estabilizan tras 6 a 12 meses de
tratamiento y se produce un modesto incremento de la DMO que
alcanza una meseta después de 2 años en
fémur proximal y en columna lumbar una velocidad menor
(75%) durante varios años (8).
El tratamiento con BF preserva, pero no restaura el
volumen óseo ni su estructura. Se reduce
significativamente la incidencia de fracturas vertebrales y no
vertebrales (incluida la cadera) en pacientes con riesgo elevado
de fractura. El mecanismo por el cual se reduce el peligro de
fracturas es incierto (4). Posiblemente el efecto directo de los
BF (supresión del recambio óseo) afecte el riesgo
de fractura al disminuir el número de sitios de
remodelación, reservando la estructura ósea e
incrementando la DMO.
La contribución del cambio en la DMO en la
disminución del riesgo de fracturas con los BF
varía entre 17 y 28%. La eficacia clínica de los BF
orales para el tratamiento de la osteopenia y osteoporosis
está muy bien establecida y se refleja en el hecho de que
existen cerca de 200 millones de prescripciones en el mundo
(9).
2.1.3.
Bifosfonatos en Oncología
Los BF endovenosos (EV) se usan en el manejo de
hipercalcemia y para el tratamiento de lesiones óseas
sintomáticas en mieloma múltiple (MM) y
metástasis óseas de cáncer de mama,
próstata y otros (7). Los BF orales, en el paciente
oncológico actualmente están limitados al manejo de
la osteoporosis relacionada a su edad o producida como
consecuencia de terapia antiestrógeno o antiandrogeno
(2).
2.1.3.1. Mieloma Múltiple
Es una neoplasia maligna de las células
plasmáticas que se caracteriza por la proliferación
politópica progresiva de plasmocitomas en la médula
ósea. La enfermedad ósea es un hallazgo importante
del mieloma múltiple. La destrucción ósea
mediada por mieloma es resultado del incremento de la actividad
de los OC que no se acompaña de aumento comparable al de
la función osteoblástica (10).
Los BF por vía EV (ácido
zolendrónico 4 mg en 15 minutos y pamidronato 90 mg en 2
horas) administrados de manera periódica, son de alta
utilidad en el tratamiento del MM, con reducción de riesgo
fracturas patológicas y de la hipercalcemia, así
como disminuyendo el dolor óseo secundario a las lesiones
osteolíticas y proporcionando un efecto antimielomatoso
(11).
No está indicado iniciar el tratamiento con BF en
casos de MM asintomático; sin embargo, está
recomendado en caso de lesiones osteolíticas y en aquellos
donde se evidencia una osteopenia en radiografías simples
o en la densiometría ósea (12).
La administración de los BF se debe interrumpir
temporalmente en cuanto se detecte un deterioro de la
función renal, de los electrólitos y/o proteinuria,
hasta la normalización de éstos, para decidir con
posterioridad su reintroducción (10) por
recomendación de la ASCO se realiza una
monitorización periódica cada 3-6 meses de la
función renal mediante la determinación de
clearance de creatinina, creatinina sérica, iones
con calcio y fósforo y albuminuria (12).
2.1.3.2. Cáncer de Mama
Los BF están indicados en caso de
metástasis ósea como coadyuvante en el alivio del
dolor y disminución de los eventos óseos asociados
al cáncer como fracturas, hipercalcemia y
compresión de la médula espinal (2).
En el año 2003 los expertos convocado por la ASCO
establecieron una serie de recomendaciones acerca del uso de BF
en el cáncer de mama (13):
v Recomendable en los casos de cáncer de mama con
lesiones osteolíticas en la radiografías simples el
empleo de zolendronato (4 mg en 15 minutos) o pamidronato (90 mg
en 2 horas) por vía EV cada 3-4 semanas. La presencia o
ausencia del dolor óseo no debería de ser un factor
a tener en cuenta a la hora de iniciar los BF.
v Razonable en los casos en los que hay un rastreo
óseo patológico, pero las radiografías
simples normales, si TC o RMN ósea presentan
destrucción ósea.
v No recomendado si hay un rastreo óseo
patológico, pero las radiografías, TC o RMN
óseas son normales.
Si la creatinina es igual o inferior a 3 mg/dl no es
necesario modificaciones en la dosis, ni en el tiempo de
infusión, ni en el intervalo de su administración,
a menos que aparezca un empeoramiento significativo en el estado
del paciente (14).
2.1.3.3. Cáncer de
Próstata
El cáncer de próstata es el más
frecuente en los hombres en muchos países occidentales. Se
caracteriza por su propensión a metástasis
ósea que ocurre en más del 80% de los pacientes con
enfermedad avanzada. Los pacientes están en riesgo de
complicaciones, dolor, hipercalcemia, fractura ósea y
compresión de la médula espinal. Los BF
actúan mediante la inhibición de las actividades OC
y son una opción terapéutica potencial para el
cáncer de próstata metastásico. Los estudios
no controlados tempranos de BF en dichos pacientes han revelado
resultados alentadores; sin embargo, según recomendaciones
de la ASCO no estaría claramente indicado su uso
(8).
En una revisión sistemática (15) se
incluyeron 10 estudios con 1955 pacientes. Las tasas de respuesta
de dolor fueron 27,9% y 21,1% para el grupo de tratamiento y el
grupo control, respectivamente, con una diferencia de riesgo
absoluto del 6,8%. Los resultados revelaron una tendencia de
mejor alivio del dolor en el grupo de BF (aunque no fue
estadísticamente significativa). Las tasas de eventos
esqueléticos fueron 37,8% y 43,0% para el grupo de
tratamiento y el grupo control, respectivamente, con una
diferencia de riesgo absoluto de 5,2%. No hubo
diferencias estadísticamente significativas entre el grupo
de bisfosfonatos y el grupo control en cuanto a
muerte por cáncer de próstata, progresión de
la enfermedad, respuesta radiológica, etc.
2.1.3.4. Tratamiento y Prevención de Eventos
Óseos Asociados al Cáncer
Los eventos óseos asociados al cáncer
incluyen el dolor óseo, la hipercalcemia humoral, las
fracturas patológicas y la compresión
radiculo-medular (2).
Los BF tienen un beneficio modesto en el control del
dolor óseo causado por metástasis óseas, lo
que añadido a su efecto analgésico tardío
(inicio de efecto en 3 días), hacen que no se puedan
considerar como analgésicos de primera línea.
Sólo se debería considerar su uso ante el fracaso
de los analgésicos según la escala de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) y otros
procedimientos como la radioterapia antiálgica o la
cirugía.
Según las recomendaciones de la ASCO, la
indicaciones aceptadas para el empleo BF incluyen la
hipercalcemia y los eventos óseos asociados al
cáncer de mama y MM (13).
Aunque existen resultados satisfactorios sobre las
metástasis óseas de cáncer de
próstata y de otros tumores sólidos, el empleo de
los BF no está claramente indicado en estos
casos.
2.1.3.5. Hipercalcemia Humoral Maligna
Hipercalcemia es el trastorno metabólico
más común relacionado con las enfermedades
neoplásicas y representa una complicación
potencialmente mortal. Ocurre en el 10% al 20% de todos los
adultos con cáncer y está relacionada con mayor
frecuencia a los tumores sólidos, entre otros el de mama y
pulmón, al igual que a múltiples neoplasias
hematológicas. La hipercalcemia humoral maligna resulta de
la producción de múltiples factores que
actúan sobre la matriz ósea ocasionando la
liberación de calcio (14).
El compromiso humoral es característico de
ciertas neoplasias en las que no se encuentra enfermedad
ósea metastásica. Uno de los mediadores más
importantes es la proteína relacionada con la hormona
paratiroidea (PTHrP), que actúa sobre el transporte de
calcio y en la biología del desarrollo. La PTHrP comparte
una secuencia parcial de amino ácidos homólogos a
la PTH normal y se une a los mismos receptores localizados en los
tejidos diana esqueléticos y renales, afectando la
homeostasis del calcio y del fosfato. Algunos factores
circulantes también pueden mediar la hipercalcemia; entre
otros se encuentran el factor transformador de crecimiento, la IL
1 y 6, y el factor de necrosis tumoral.
Los siguientes bisfosfonatos que cuentan con
aprobación para el tratamiento de la hipercalcemia humoral
maligna son(16):
v Pamidronato: dosis única de 90 mg
de EV comienza a reducir los niveles de calcio en 2 a 6
días, con un pico de actividad en 5 a 6 días y una
duración de acción de 28 días.
v Ácido zolendrónico: dosis única
de 4 mg de EV comienza a reducir los niveles de calcio en
2 a 4 días, con un pico de actividad en 5 a 7
días y una duración de acción más
prolongada que la del pamidronato, de 32 a 43 días. Su
potencia es mayor que la del pamidronato, lo cual permite
controlar entre 80% y 100% de los casos de hipercalcemia humoral
maligna (16).
2.1.4. Otras
indicaciones de los Bifosfonatos
Existen numerosas condiciones además de las ya
mencionadas, donde los BF pueden ser de utilidad, ya sea como
tratamiento primario (Enfermedad de Paget) o coadyuvante para
lesiones gigantocelulares de los maxilares, osteogénesis
imperfecta en pacientes pediátricos, displasia fibrosa,
enfermedad de Gaucher y otras (17).
2.1.4.1. Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget (EP) afecta al tejido óseo
en forma focal, se caracteriza por una alteración de la
remodelación ósea que se torna excesiva y
anárquica. Presenta osteoclastos gigantes con un
número de núcleos superior al habitual y el aspecto
de rompecabezas del tejido óseo neoformado (8).
Tiene predilección por los varones, aumentando la
prevalencia con la edad y con un pico alrededor de los 65
años. Si la enfermedad es localizada y
asintomática, no requiere tratamiento. Sin embargo, el
dolor y las demás manifestaciones clínicas
asociadas requieren atención del médico.
Con frecuencia, la EP es diagnosticada por
exclusión y después de un periodo
sintomático de varios años. Los tratamientos
actuales pueden ser capaces de paliar los síntomas
dolorosos originados por el crecimiento distorsionado de los
huesos en la enfermedad (18).
El tratamiento con BF produce una marcada
supresión del recambio óseo y mejoría
clínica en los pacientes con EP. Los niveles de fosfatasa
alcalina sérica y marcadores de resorción
disminuyen a los seis meses de tratamiento, al tiempo que mejora
radiológicamente la osteolisis. Los pacientes que
responden al tratamiento con BF, sobre todo aquellos que
normalizaron sus niveles de fosfatasa alcalina, probablemente
mantendrán la remisión bioquímica durante
varios años (19).
2.1.4.2. Lesiones de células
gigantes
El granuloma de células gigantes (GCG) es una
lesión osteolítica localizada de naturaleza
variablemente agresiva que afecta a los maxilares, se presenta
con relativa frecuencia en las primeras 3 décadas de la
vida. Las lesiones son destructivas y pueden causar
expansión significativa de las corticales resultando en
deformidad facial. Histológicamente es indistinguible del
querubismo y tumor pardo del paratiroidismo.
El tratamiento del GCG representa un reto puesto a su
conducta agresiva y su alta recurrencia. Al momento, las
únicas terapias médicas han sido inyecciones
intralesionales de esteroides e inyecciones subcutáneas de
calcitonina. También se ha utilizado interferón
alfa sin embargo sus efectos secundarios han limitado su uso
(20).
El Tumor de células gigantes consiste en una
lesión benigna que raramente produce metástasis
pero es localmente agresiva con invasión de los tejidos
blandos circundantes. Esta lesión usualmente ocurre en la
región meta epifisiaria del fémur distal o tibia
proximal, pero ha sido reportado en otros huesos. La recurrencia
local se ha reportado entre 10 a 50% y en un pequeño
porcentaje el tratamiento requiere amputación.
Recientemente un estudio retrospectivo de casos y controles en 44
pacientes de los cuales a 24 se administraron BF EV
demostró una reducción del 30% en la recurrencia en
este grupo, lo cual sugiere un rol significativo de los BF como
coadyuvante en su tratamiento (21).
2.1.4.3. Osteogénesis
imperfecta
La Osteogenesis Imperfecta (OI) es una enfermedad
hereditaria, producida por una mutación genética
del colágeno tipo I, caracterizada por fragilidad
ósea, disminución de DMO, fracturas frecuentes y
deformidad esquelética progresiva. La expresión
clínica principal es la fragilidad ósea pero puede
implicar otros tejidos como dientes, ligamentos y articulaciones.
Los huesos son pequeños, delgados, con pocas
trabéculas, corticales finas y tasas altas de remodelado
óseo, con alto riesgo de fracturas y
deformidades.
El tratamiento con BF (22) representa una gran esperanza
para los pacientes con OI por tener una influencia directa sobre
el metabolismo óseo se hace también más
estable y menos propenso a las fracturas.
Se ha usado en niños desde los 3 años de
edad. Los más pequeños necesitan incrementar la
frecuencia del tratamiento para disminuir las molestias que les
provoca la enfermedad, se cree que por el rápido
remodelado óseo y rápido crecimiento a esta edad.
No se considera un tratamiento curativo, su uso disminuye la tasa
de resorción ósea con incremento de la DMO,
reducción del número de fracturas,
desaparición de los dolores crónicos, aumento del
apetito e incremento de la motilidad, por lo tanto, una
considerable mejora el estado general del paciente
(17).
Dado la creciente preocupación con respecto a la
ONAB se han realizado revisiones retrospectivas que no han
encontrado esta complicación en ningún caso de uso
de BF para OI (23), sin embargo se sigue investigando al
respecto.
2.1.4.4. Displasia fibrosa y Síndrome de
Albright
Dos enfermedades asociadas a un remodelado óseo
elevado que se asocia con dolor óseo, fracturas
óseas y deformidades, además de elevación de
la fosfatasa alcalina y la hidroxiprolina urinaria. Ambos
parámetros mejoran tras el tratamiento con BF
(17).
La displasia fibrosa poliostótica es una rara
enfermedad congénita con lesiones osteolíticas. La
biopsia ósea de las lesiones muestra una
combinación de hueso, tejido fibroso y
cartílago.
El síndrome de McCune Albright es una forma de
displasia fibrosa que se caracteriza por lesiones
osteolíticas de huesos largos y cráneo y
múltiples endocrinopatías debidas a la presencia de
mutaciónes activantes de las proteinas Gsa.
En los últimos años se han identificado
mecanismos moleculares que explican la aposición
ósea patológica. Dentro de los mecanismos
fisopatológicos reportados, se ha identificado un aumento
en la resorción ósea mediada por osteoclastos e
inducida por IL-6. Este mecanismo es el fundamento de su
tratamiento con BF (24). En los últimos 10 años, el
uso de pamidronato EV cada 6 meses, ha sido beneficioso para el
control del dolor óseo, promueven la aposición
ósea en las lesiones osteolíticas en alrededor de
un 50% de los pacientes.
Diferentes reportes de casos han evidenciado su eficacia
tras la administración endovenosa como oral, sin efectos
adversos relevantes. Es así que el tratamiento con BF debe
considerarse en pacientes en quienes la resolución
quirúrgica no es una opción
terapéutica.
2.1.4.5. Enfermedad de Gaucher
La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad
hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los
esfingolípidos que se caracteriza clínicamente por
anemia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia y lesiones
óseas (por procesos tóxicos alrededor de las
células de Gaucher dispersas) con una varios grados de
severidad en los pacientes.
En dependencia de la presencia, o ausencia de
afectación neurológica y su gravedad, la EG se
clasifica en la actualidad en tres tipos (25):
Tipo 1: No neuropático, compatible con una
supervivencia prolongada, es el más frecuente y, no
existen trastornos del sistema nervioso.
Tipo 2: La afectación neurológica es
extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los
niños afectos antes de los dos años de
vida.
Tipo 3: Intermedio entre ambos, conjunta la
afectación visceral, con trastornos neurológicos
precoces, pero menos graves.
La más frecuente, la tipo 1, es
extraordinariamente heterogénea en su presentación
y evolución, se diagnostican casos desde la primera
infancia hasta edades muy avanzadas. Con frecuencia
asintomáticos, cuando se produce sintomatología,
esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis,
o secuestro esplénico, o bien de las molestias ó
seas, a veces grave.
Con los BF disminuye el número de crisis y la
tasa de fracturas, aumentando la DMO. La única prueba de
doble ciego realizada en 34 pacientes adultos utilizando 40 mg de
alendronato por un periodo de 24 meses resultó en una
significante mejoría de la DMO pero sin remisión de
las lesiones focales, no reportó ningún caso de
ONAB(26).
2.1.4.6. Osteomielitis crónica multifocal
recurrente
La osteomielitis multifocal crónica recurrente
(OCMR) es una enfermedad rara en niños caracterizada por
inflamación aséptica de las metáfisis de los
huesos largos, frecuentemente de las clavículas, aunque
puede afectar a todo el esqueleto. La etiología es
desconocida y el curso clínico subagudo o crónico
variable, con remisiones y exacerbaciones (17).
En cuanto a su tratamiento, actualmente se consideran de
elección los AINEs sobre todo aquellos con elevada
potencia antiinflamatoria y analgésica y el reposo,
respondiendo favorablemente con esta pauta la mayoría de
las OCMR. Otras pautas terapeúticas descritas
son los corticoides, el interferón alfa,
sulfasalacina y los BF que han sido usados como
terapéutica alternativa por su acción inhibidora de
la resorción del hueso y la calcitonina por su efecto
analgésico en combinación con azitromicina con un
efecto beneficioso.
En un estudio realizado en 5 pacientes
pediátricos (27) con importante sintomatología
dolorosa y pérdida de función, en quienes el
tratamiento convencional con AINEs había fallado, se
trató con 1 mg/Kg de pamidronato a intérvalos de 2
a 4 meses durante 12 a 42 meses. Todos los pacientes mejoraron
dramáticamente su función y se observó una
importante disminución de las lesiones
radiográficamente.
2.1.4.7. Hipercalciuria y Litiasis
Renal
El tratamiento de acumulaciones patológicas de
calcio en tejidos blandos data de 1960, sin embargo el
tratamiento actual de la hipercalciuria aún es
controvertido, no se recomienda la restricción de calcio
ya que puede producir un balance negativo con importantes
consecuencias en el metabolismo óseo. En adultos enfermos
con hipercalciuria, osteopenia y litiasis renal, el uso de BF
(alendronato sódico) ha mostrado buena respuesta
(28).
En el periodo de 1996-2006 el autor trató 25
casos de litiasis renal recidivante asociada a hipercalciuria y
pérdida de masa ósea primaria o secundaria, con
alendronato sódico y aporte oral de calcio equivalente a
1000-1200 mg/día. Todos los pacientes siguieron las
recomendaciones de administración del fármaco
(alendronato 10 md/día o 70 mg/semana), manifestaron buena
tolerancia y sin efectos secundarios relevantes ni abandonos del
tratamiento. En el 76% de los casos se ha producido
remisión de la actividad litógena y en el
24% se ha reducido la actividad litiásica, en todos
los casos ha aumentado la mineralización ósea. De
acuerdo a estos resultados el tratamiento con BF solos o
asociados a tiacidas ha obtenido buenos resultados en el control
de la litiasis renal y desmineralización ósea;
aún existe la franca necesidad un estudio randomizado
multicéntrico.
2.1.5. Efectos
adversos
Los efectos adversos de los BF descriptos con mayor
frecuencia son los gastrointestinales, como náusea,
dispepsia, dolor abdominal y trastornos esofágicos, y los
osteoarticulares, como la artralgia y la mialgia, hipocalcemia e
hiperparairoidismo secundario, los cuales están
relacionados con la dosis y la potencia del fármaco
(29). También se han descripto casos de glomerulonefritis
focal segmentaria en pacientes tratados con BF por vía EV
por lo cual, ha sido recomendado por la ASCO la
monitorización, como se mencionó en un apartado
anterior.
Los BF se han relacionado con un riesgo de efectos
adversos inflamatorios oculares, como conjuntivitis, iritis,
uveitis, escleritis y epiescleritis. Los más implicados
son pamidronato y alendronato, pero también se ha descrito
con otros. Aunque estos efectos son raros, la aparición de
dolor ocular, enrojecimiento, o rastorno visual en un paciente
tratado con BF puede ser un signo de alerta que debe hacer pensar
en una posible inflamación ocular asociada a este
tratamiento (30).
Se han reportado casos en que se produjo úlceras
en la mucosa oral en pacientes que disolvían BF en la boca
(31). Como los BF actúan sobre los OC, son prescriptos
para suprimir la resorción ósea; sin embargo la
resorción ósea es un componente importante para el
recambio óseo y es crítico para la
cicatrización; la combinación de falta de aporte
vascular, falta de remodelación ósea y descenso de
la reabsorción, lleva a que el recambio óseo normal
no se efectúe y por lo tanto resulte en un microtrauma
acumulado y reducción de algunas propiedades
mecánicas del hueso esto y la disminuida la cantidad de
citoquinas y factores de crecimiento de la matriz de ese
ósea (esenciales para su desarrollo saludable, en especial
en las etapas de crecimiento y de cicatrización) se ha
postulado como la causa de una complicación del uso de BF:
la Osteonecrosis (32).
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