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Osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos



    Resumen

    Se conoce como osteonecrosis de los maxilares asociada a
    bifosfonatos (ONAB) a la exposición crónica de
    hueso necrótico en los maxilares, en pacientes cuyo
    denominador común es el uso de bifosfonatos y se considera
    una complicación seria; el cuadro, reportado por primera
    vez el año 2003, se ha relacionado con factores de riesgo:
    tipo de bifosfonato (BF), vía de administración,
    duración de tratamiento, edad, tabaquismo, esteroides, y
    antecedentes odontológicos, como enfermedad periodontal,
    exodoncias previas y prótesis desadaptadas entre
    otras.

    Los BF son sustancias inhibidoras de la
    reabsorción ósea, usadas para el manejo de mieloma
    múltiple, eventos óseos relacionado al
    cáncer, metástasis, osteoporosis y enfermedades
    óseas de diversa índole.

    No se conoce el mecanismo exacto por el cual los BF
    producen osteonecrosis y hasta el momento ningún estudio
    ha demostrado una relación causa-efecto. Parece ser
    provocada por la combinación de inhibición
    osteoclástica, privación de aporte vascular y falta
    de remodelación ósea, impidiendo el recambio
    óseo normal; lo que se atribuye a la capacidad que poseen
    estas sustancias de interrumpir la proliferación celular
    tumoral y la angiogénesis.

    La Asociación Americana de Cirugía
    Maxilofacial (AAOMS) el año 2007 define ONAB como
    exposición ósea por más de 8 semanas, con
    historia de tratamiento con BF y exento de radioterapia en la
    región maxilofacial.

    La clasificación AAOMS actual (2009), abarca
    cinco etapas, desde "riesgo" que incluye a pacientes expuestos a
    bifosfonatos; hasta la etapa 3, en que se halla hueso expuesto
    con fístulas supuradas y osteólisis
    extensa.

    Debido a su morbilidad falta de límites del hueso
    necrótico, se recomienda una conducta conservadora, con
    utilización de antisépticos locales y
    antibióticos en caso de infección; recurriendo al
    desbridamiento óseo superficial en exposiciones amplias y
    reservándose la resección quirúrgica con
    reconstrucción inmediata a la etapa 3.

    Se ha propuesto diversas terapias coadyuvantes como el
    uso de oxígeno hiperbárico, ozonoterapia y
    láser, pero ninguna aún ha demostrado resultados
    predecibles.

    Es fundamental la prevención, dándole el
    enfoque multidisciplinario que merece un paciente de gran
    complejidad, evaluando las posibilidades terapéuticas
    locales y sistémicas, incluyendo la suspensión del
    bifosfonato, en coordinación con el médico
    tratante.

    Summary

    The necrotic chronic bone exposure in the jaws, in
    patients whose common denominator is the use of bisphosphonates,
    is known nowadays as Bisphosphonate Related Osteonecrosis of the
    Jaws (BRONJ) and is considered to be a serious complication.
    BRONJ, reported for the first time on 2003, has been linked to
    risk factors such us: bisphosphonate (BF) type and route of
    administration, duration of treatment, age, smoking, steroids,
    and dental history as periodontal disease, previous tooth
    extraction and misfit dentures, among others.

    The BP are potent inhibitors of bone resorption and
    bone remodeling, used for the management of multiple myeloma,
    bony events related to the metastatic cancer; likewise, they are
    used in osteoporosis and bony diseases of diverse
    nature.

    The exact mechanism whereby the BF produce
    osteonecrosis is not known, and so far no study has shown a
    causal relationship. Seems to be caused by a combination of
    osteoclastic inhibition, deprivation of vascular supply and a
    lack in osseous remodeling, preventing the bony normal turnover;
    which is attributed to the ability of these substances have to
    stop tumor cell proliferation and angiogenesis.

    The American Association of Oral and Maxillofacial
    Surgery (AAOMS) the year 2007 defines ONAB as a bony exposure for
    more than 8 weeks, with current or previous treatment with a
    bisphosphonate, and no history of radiation therapy to the jaws.
    The current AAOMS classification (2009) includes five stages,
    from "risk" that encloses patients exposed to BP; up to the
    "stage 3", in which there is exposed and necrotic bone with pain,
    infection and extensive osteolisis.

    Due to the lack of limits of necrotic bone, is
    recommended a conservative debridement of necrotic bone, pain
    control, use of antimicrobial oral rinses and infection
    management, in large expositions and reserving for "stage 3"
    surgical resection with immediate reconstruction. It has been
    proposed various adjuvant therapies such as the use of hyperbaric
    oxygen, ozone therapy and lasers, but none has yet demonstrated
    predictable results.

    Prevention is essential, giving the
    multidisciplinary approach that deserves a very complex patient,
    assessing local and systemic therapeutic options, including
    withdrawal, in coordination with the treating
    physician.

    1.
    INTRODUCCIÓN

    1.1. Justificación

    Los bifosfonatos (BF) son inhibidores de los
    osteoclastos, que han demostrado ser altamente eficaces en el
    tratamiento tanto sintomático, como preventivo de procesos
    caracterizados por osteólisis osteoclásticas como
    las de mieloma múltiple, metástasis ósea
    (por ejemplo de cáncer de mama, próstata y
    pulmón), hipercalcemia maligna. Son usados ampliamente en
    el tratamiento de osteoporosis (post menopausia e inducida por
    glucocorticoides o terapia antihormonal), enfermedad de Paget y
    otras lesiones óseas.

    A partir del 2003, se comenzaron a documentar casos de
    necrosis óseas maxilares y mandibulares, tras exodoncias,
    cirugía endodóntica y espontáneamente, en
    pacientes en quienes la única variable común fue la
    terapia con BF. Estas lesiones, de severas implicaciones
    clínicas, constituyeron un reto terapéutico por su
    carácter refractario a los algoritmos determinados para
    patologías de características similares, como son
    la osteorradionecrosis y las osteomielitis.

    La variabilidad clínica con la que se presentan y
    la repercusión sobre la calidad de vida, especialmente en
    los casos graves y extensos, en pacientes oncológicos
    cuyas expectativas de supervivencia son limitadas, y en que no se
    dispone de un tratamiento efectivo, conllevaron a la necesidad de
    seguir investigando el papel de los BF en el desarrollo de estos
    casos de necrosis del área maxilofacial, de esclarecer su
    causa, minimizar la incidencia y protocolizar los tratamientos;
    por supuesto, fomentando su divulgación
    científica.

    Las investigaciones precedentes han dejado varios
    problemas planteados y los datos recogidos son todavía
    insuficientes; a pesar de existir un millar de publicaciones, la
    osteonecrosis asociada a bifosfonatos (ONAB) sigue siendo una
    patología poco comprendida desde su nomenclatura,
    tratamiento, epidemiología y
    fisiopatología.

    El presente trabajo intenta, en primera instancia,
    exponer el mecanismo de acción de los bifosfonatos, su
    importancia en el tratamiento de diversas enfermedades, sus
    efectos adversos y las consideraciones en cuanto
    costo/beneficio.

    Posteriormente se describen las características
    de la ONAB, fundamentalmente su presentación
    clínica y la importancia del diagnóstico temprano;
    seguidamente se explican los resultados de diversas
    terapéuticas instauradas.

    Por último, con fines ilustrativos se presentan
    casos clínicos cuyos variados hallazgos se equiparan con
    aquellos descriptos en la literatura. Los parámetros a
    examinar serán los factores de riesgo, tratamiento con BF
    (tipo y tiempo de administración), infecciones orales,
    tratamientos odontológicos y maniobras
    quirúrgicas.

    1.2.
    Objetivos

    v Suministrar información que sirva para
    facilitar el diagnóstico clínico de las
    osteonecrosis asociadas a bisfosfonatos por parte de
    odontólogos generales, cirujanos maxilofaciales y
    estomatólogos.

    v Recoger datos con el fin de plantear estrategias para
    preservar la salud bucal, antes, durante y
    después de instaurarse el tratamiento con
    bifosfonatos.

    v Describir las medidas preventivas más
    apropiadas para limitar el número de casos de esta
    patología, ante los conocimientos actuales.

    v Detallar los algoritmos actuales para las diferentes
    etapas de la osteonecrosis.

    2.
    DESARROLLO

    2.1. BIFOSFONATOS

    2.1.1. Antecedentes

    Bifosfonatos (BF) son compuestos sintéticos
    desarrollados en la industria química desde principios del
    siglo pasado como agentes anticorrosivos y antisarro; en
    función de su habilidad de inhibir la formación de
    depósitos de calcio, a partir de 1960 se comenzaron a
    utilizar en el tratamiento de formaciones patológicas de
    cristales de fosfato de calcio (1).

    La primera generación de BF no contenían
    nitrógeno (etindronato y clodronato), la segunda
    generación contenían nitrógeno y
    tenían diferente mecanismo de acción, caracterizado
    por una mayor afinidad al hueso y poder antireabsortivo. En 1995
    se aprobó el primer bifosfonato intravenoso: Pamidronato
    (1). Ese mismo año la FDA aprobó el uso de
    alendronato para la prevención y tratamiento de las
    osteoporosis posmenopáusica e inducida por corticoides y
    poco tiempo después el ácido zolendrónico
    para el tratamiento de mieloma múltiple (MM) y
    metástasis óseas en pacientes con cáncer de
    próstata, mama, pulmón y colon principalmente
    (2).

    Los BF son análogos de los pirofosfatos,
    polifosfatos naturales que se unen a los cristales de
    hidroxiapatita y son degradados por las fosfatasas alcalinas,
    consisten en dos ácidos fosfónicos unidos a una
    molécula de oxígeno (estructura
    fósforo-Oxígeno-fósforo); mientras que los
    BF tienen a los ácidos fosfónicos unidos por una
    molécula de carbono (estructura P- C-P). Los dos
    ácidos fosfónicos ocasionan que los BF se adhieran
    a la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso,
    principalmente en sitios de remodelación activa; por ello
    son capaces de modular el recambio óseo y disminuir su
    remodelado cuando existe una reabsorción excesiva (3). Los
    dos radicales unidos al carbono (4), lo hacen
    prácticamente inaccesible a la hidrólisis
    enzimática o química.

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    Figura 1: Estructura química del
    pirofosfato (izquierda) y bifosfonato (derecha)

    Las propiedades del BF varían en
    función de la cadena que se una a los radicales del
    carbono, lo cual determina el surgimiento de las diferentes
    generaciones de BF (5). La cuarta generación es 10.000
    veces más potente en su efecto inhibitorio de la
    resorción ósea y tiene escasos efectos sobre la
    mineralización con respecto a la primera.

    Los osteoclastos (OC) absorben los BF que se hallan
    fuertemente unidos a los cristales de hidroxiapatita. Una vez que
    son absorbidos los BF ejercen su acción, según la
    naturaleza de las cadenas R1 y R2 en general actúan
    (6):

    v Impidiendo la función normal de
    proteínas intracelulares reguladoras como Ras y Rho, lo
    que inhibe el reclutamiento o diferenciación de los
    precursores de OC.

    v Interfieriendo en la cadena del ácido
    mevalónico y en la formación de
    geranyl-geranyl-P, lo que lleva a la apoptosis del
    osteoclasto.

    v Induciendo la síntesis por parte
    de los osteoblastos (OB) de un factor soluble que inhibe
    directamente la función de los osteoclastos y sus
    precursores.

    El resultado es un decremento en el número de
    unidades remodeladoras activas y disminución en el
    índice de reabsorción de cada unidad. Indirecta y
    más lentamente, la función osteoblástica y
    la formación ósea disminuyen.

    El beneficio clínico es el aumento de la densidad
    mineral ósea (DMO) que resulta de la reducción del
    espacio de remodelado como consecuencia de la disminución
    de dichas unidades (7).

    Los BF son absorbidos, almacenados y excretados
    prácticamente inalterables del organismo. La
    biodisponibilidad de una dosis oral de BF es del 1 al 5%. La
    absorción se realiza por difusión pasiva en
    estómago e intestino y disminuye en presencia de calcio,
    xantinas y alimentos ácidos, por lo que se recomienda que
    su administración sea alejada de las comidas.

    Entre 20 y 80% del BF absorbido es captado por el hueso
    (20% para el clodronato, 50% para el etidronato y mucho
    más para el pamidronato y el alendronato). Esta
    captación, se incrementa en condiciones de alto remodelado
    óseo. La vida media en el plasma es de aproximadamente una
    hora, mientras que en el tejido óseo alcanza una vida
    media de 10 años. El pamidronato puede depositarse en el
    hígado y bazo, y cuando se administra en forma endovenosa
    y rápida puede formar complejos con metales y agregarse en
    el riñón, ocasionando insuficiencia renal
    (3).

    2.1.2. Rol en la
    osteoporosis

    La osteoporosis es una enfermedad heterogénea que
    puede deberse a deficiencia hormonal (postmenopausia y
    androgénica), iatrogénica (inducida por
    corticoterapia), física (inmovilización) y
    genética (juvenil y asociada a OI) (8).

    Cuando la actividad osteoclástica excede la
    formación ósea se produce un desequilibrio en la
    remodelación ósea. La finalidad del tratamiento con
    BF en pacientes con osteopenia u osteoporosis, es reducir la
    incidencia de fracturas, incrementando la densidad mineral
    ósea (DMO) y restaurando el balance de la
    remodelación ósea, de modo que previene
    efectivamente la progresión de pérdida ósea
    y el deterioro de su estructura (4).

    El régimen de tratamiento para los principales
    compuestos comercializados es el siguiente:

    v Alendronato: la dosis recomendada es 70 mg a la
    semana.

    v Etindronato: 400 mg diarios por dos semanas cada 3
    meses.

    v Risendronato: 5 mg diarios.

    v Ácido zolendrónico: 5 mg
    anual.

    El tratamiento con BF, suprime rápidamente los
    índices bioquímicos de resorción
    ósea, con una reducción de 50% del nivel basal en
    el primer mes de terapia, 70% a los 3 meses. Los índices
    de formación se estabilizan tras 6 a 12 meses de
    tratamiento y se produce un modesto incremento de la DMO que
    alcanza una meseta después de 2 años en
    fémur proximal y en columna lumbar una velocidad menor
    (75%) durante varios años (8).

    El tratamiento con BF preserva, pero no restaura el
    volumen óseo ni su estructura. Se reduce
    significativamente la incidencia de fracturas vertebrales y no
    vertebrales (incluida la cadera) en pacientes con riesgo elevado
    de fractura. El mecanismo por el cual se reduce el peligro de
    fracturas es incierto (4). Posiblemente el efecto directo de los
    BF (supresión del recambio óseo) afecte el riesgo
    de fractura al disminuir el número de sitios de
    remodelación, reservando la estructura ósea e
    incrementando la DMO.

    La contribución del cambio en la DMO en la
    disminución del riesgo de fracturas con los BF
    varía entre 17 y 28%. La eficacia clínica de los BF
    orales para el tratamiento de la osteopenia y osteoporosis
    está muy bien establecida y se refleja en el hecho de que
    existen cerca de 200 millones de prescripciones en el mundo
    (9).

    2.1.3.
    Bifosfonatos en Oncología

    Los BF endovenosos (EV) se usan en el manejo de
    hipercalcemia y para el tratamiento de lesiones óseas
    sintomáticas en mieloma múltiple (MM) y
    metástasis óseas de cáncer de mama,
    próstata y otros (7). Los BF orales, en el paciente
    oncológico actualmente están limitados al manejo de
    la osteoporosis relacionada a su edad o producida como
    consecuencia de terapia antiestrógeno o antiandrogeno
    (2).

    2.1.3.1. Mieloma Múltiple

    Es una neoplasia maligna de las células
    plasmáticas que se caracteriza por la proliferación
    politópica progresiva de plasmocitomas en la médula
    ósea. La enfermedad ósea es un hallazgo importante
    del mieloma múltiple. La destrucción ósea
    mediada por mieloma es resultado del incremento de la actividad
    de los OC que no se acompaña de aumento comparable al de
    la función osteoblástica (10).

    Los BF por vía EV (ácido
    zolendrónico 4 mg en 15 minutos y pamidronato 90 mg en 2
    horas) administrados de manera periódica, son de alta
    utilidad en el tratamiento del MM, con reducción de riesgo
    fracturas patológicas y de la hipercalcemia, así
    como disminuyendo el dolor óseo secundario a las lesiones
    osteolíticas y proporcionando un efecto antimielomatoso
    (11).

    No está indicado iniciar el tratamiento con BF en
    casos de MM asintomático; sin embargo, está
    recomendado en caso de lesiones osteolíticas y en aquellos
    donde se evidencia una osteopenia en radiografías simples
    o en la densiometría ósea (12).

    La administración de los BF se debe interrumpir
    temporalmente en cuanto se detecte un deterioro de la
    función renal, de los electrólitos y/o proteinuria,
    hasta la normalización de éstos, para decidir con
    posterioridad su reintroducción (10) por
    recomendación de la ASCO se realiza una
    monitorización periódica cada 3-6 meses de la
    función renal mediante la determinación de
    clearance de creatinina, creatinina sérica, iones
    con calcio y fósforo y albuminuria (12).

    2.1.3.2. Cáncer de Mama

    Los BF están indicados en caso de
    metástasis ósea como coadyuvante en el alivio del
    dolor y disminución de los eventos óseos asociados
    al cáncer como fracturas, hipercalcemia y
    compresión de la médula espinal (2).

    En el año 2003 los expertos convocado por la ASCO
    establecieron una serie de recomendaciones acerca del uso de BF
    en el cáncer de mama (13):

    v Recomendable en los casos de cáncer de mama con
    lesiones osteolíticas en la radiografías simples el
    empleo de zolendronato (4 mg en 15 minutos) o pamidronato (90 mg
    en 2 horas) por vía EV cada 3-4 semanas. La presencia o
    ausencia del dolor óseo no debería de ser un factor
    a tener en cuenta a la hora de iniciar los BF.

    v Razonable en los casos en los que hay un rastreo
    óseo patológico, pero las radiografías
    simples normales, si TC o RMN ósea presentan
    destrucción ósea.

    v No recomendado si hay un rastreo óseo
    patológico, pero las radiografías, TC o RMN
    óseas son normales.

    Si la creatinina es igual o inferior a 3 mg/dl no es
    necesario modificaciones en la dosis, ni en el tiempo de
    infusión, ni en el intervalo de su administración,
    a menos que aparezca un empeoramiento significativo en el estado
    del paciente (14).

    2.1.3.3. Cáncer de
    Próstata

    El cáncer de próstata es el más
    frecuente en los hombres en muchos países occidentales. Se
    caracteriza por su propensión a metástasis
    ósea que ocurre en más del 80% de los pacientes con
    enfermedad avanzada. Los pacientes están en riesgo de
    complicaciones, dolor, hipercalcemia, fractura ósea y
    compresión de la médula espinal. Los BF
    actúan mediante la inhibición de las actividades OC
    y son una opción terapéutica potencial para el
    cáncer de próstata metastásico. Los estudios
    no controlados tempranos de BF en dichos pacientes han revelado
    resultados alentadores; sin embargo, según recomendaciones
    de la ASCO no estaría claramente indicado su uso
    (8).

    En una revisión sistemática (15) se
    incluyeron 10 estudios con 1955 pacientes. Las tasas de respuesta
    de dolor fueron 27,9% y 21,1% para el grupo de tratamiento y el
    grupo control, respectivamente, con una diferencia de riesgo
    absoluto del 6,8%. Los resultados revelaron una tendencia de
    mejor alivio del dolor en el grupo de BF (aunque no fue
    estadísticamente significativa). Las tasas de eventos
    esqueléticos fueron 37,8% y 43,0% para el grupo de
    tratamiento y el grupo control, respectivamente, con una
    diferencia de riesgo absoluto de 5,2%. No hubo
    diferencias estadísticamente significativas entre el grupo
    de bisfosfonatos y el grupo control en cuanto a
    muerte por cáncer de próstata, progresión de
    la enfermedad, respuesta radiológica, etc.

    2.1.3.4. Tratamiento y Prevención de Eventos
    Óseos Asociados al Cáncer

    Los eventos óseos asociados al cáncer
    incluyen el dolor óseo, la hipercalcemia humoral, las
    fracturas patológicas y la compresión
    radiculo-medular (2).

    Los BF tienen un beneficio modesto en el control del
    dolor óseo causado por metástasis óseas, lo
    que añadido a su efecto analgésico tardío
    (inicio de efecto en 3 días), hacen que no se puedan
    considerar como analgésicos de primera línea.
    Sólo se debería considerar su uso ante el fracaso
    de los analgésicos según la escala de la
    Organización Mundial de la Salud (OMS) y otros
    procedimientos como la radioterapia antiálgica o la
    cirugía.

    Según las recomendaciones de la ASCO, la
    indicaciones aceptadas para el empleo BF incluyen la
    hipercalcemia y los eventos óseos asociados al
    cáncer de mama y MM (13).

    Aunque existen resultados satisfactorios sobre las
    metástasis óseas de cáncer de
    próstata y de otros tumores sólidos, el empleo de
    los BF no está claramente indicado en estos
    casos.

    2.1.3.5. Hipercalcemia Humoral Maligna

    Hipercalcemia es el trastorno metabólico
    más común relacionado con las enfermedades
    neoplásicas y representa una complicación
    potencialmente mortal. Ocurre en el 10% al 20% de todos los
    adultos con cáncer y está relacionada con mayor
    frecuencia a los tumores sólidos, entre otros el de mama y
    pulmón, al igual que a múltiples neoplasias
    hematológicas. La hipercalcemia humoral maligna resulta de
    la producción de múltiples factores que
    actúan sobre la matriz ósea ocasionando la
    liberación de calcio (14).

    El compromiso humoral es característico de
    ciertas neoplasias en las que no se encuentra enfermedad
    ósea metastásica. Uno de los mediadores más
    importantes es la proteína relacionada con la hormona
    paratiroidea (PTHrP), que actúa sobre el transporte de
    calcio y en la biología del desarrollo. La PTHrP comparte
    una secuencia parcial de amino ácidos homólogos a
    la PTH normal y se une a los mismos receptores localizados en los
    tejidos diana esqueléticos y renales, afectando la
    homeostasis del calcio y del fosfato. Algunos factores
    circulantes también pueden mediar la hipercalcemia; entre
    otros se encuentran el factor transformador de crecimiento, la IL
    1 y 6, y el factor de necrosis tumoral.

    Los siguientes bisfosfonatos que cuentan con
    aprobación para el tratamiento de la hipercalcemia humoral
    maligna son(16):

    v Pamidronato: dosis única de 90 mg
    de EV comienza a reducir los niveles de calcio en 2 a 6
    días, con un pico de actividad en 5 a 6 días y una
    duración de acción de 28 días.

    v Ácido zolendrónico: dosis única
    de 4 mg de EV comienza a reducir los niveles de calcio en
    2 a 4 días, con un pico de actividad en 5 a 7
    días y una duración de acción más
    prolongada que la del pamidronato, de 32 a 43 días. Su
    potencia es mayor que la del pamidronato, lo cual permite
    controlar entre 80% y 100% de los casos de hipercalcemia humoral
    maligna (16).

    2.1.4. Otras
    indicaciones de los Bifosfonatos

    Existen numerosas condiciones además de las ya
    mencionadas, donde los BF pueden ser de utilidad, ya sea como
    tratamiento primario (Enfermedad de Paget) o coadyuvante para
    lesiones gigantocelulares de los maxilares, osteogénesis
    imperfecta en pacientes pediátricos, displasia fibrosa,
    enfermedad de Gaucher y otras (17).

    2.1.4.1. Enfermedad de Paget

    La enfermedad de Paget (EP) afecta al tejido óseo
    en forma focal, se caracteriza por una alteración de la
    remodelación ósea que se torna excesiva y
    anárquica. Presenta osteoclastos gigantes con un
    número de núcleos superior al habitual y el aspecto
    de rompecabezas del tejido óseo neoformado (8).

    Tiene predilección por los varones, aumentando la
    prevalencia con la edad y con un pico alrededor de los 65
    años. Si la enfermedad es localizada y
    asintomática, no requiere tratamiento. Sin embargo, el
    dolor y las demás manifestaciones clínicas
    asociadas requieren atención del médico.

    Con frecuencia, la EP es diagnosticada por
    exclusión y después de un periodo
    sintomático de varios años. Los tratamientos
    actuales pueden ser capaces de paliar los síntomas
    dolorosos originados por el crecimiento distorsionado de los
    huesos en la enfermedad (18).

    El tratamiento con BF produce una marcada
    supresión del recambio óseo y mejoría
    clínica en los pacientes con EP. Los niveles de fosfatasa
    alcalina sérica y marcadores de resorción
    disminuyen a los seis meses de tratamiento, al tiempo que mejora
    radiológicamente la osteolisis. Los pacientes que
    responden al tratamiento con BF, sobre todo aquellos que
    normalizaron sus niveles de fosfatasa alcalina, probablemente
    mantendrán la remisión bioquímica durante
    varios años (19).

    2.1.4.2. Lesiones de células
    gigantes

    El granuloma de células gigantes (GCG) es una
    lesión osteolítica localizada de naturaleza
    variablemente agresiva que afecta a los maxilares, se presenta
    con relativa frecuencia en las primeras 3 décadas de la
    vida. Las lesiones son destructivas y pueden causar
    expansión significativa de las corticales resultando en
    deformidad facial. Histológicamente es indistinguible del
    querubismo y tumor pardo del paratiroidismo.

    El tratamiento del GCG representa un reto puesto a su
    conducta agresiva y su alta recurrencia. Al momento, las
    únicas terapias médicas han sido inyecciones
    intralesionales de esteroides e inyecciones subcutáneas de
    calcitonina. También se ha utilizado interferón
    alfa sin embargo sus efectos secundarios han limitado su uso
    (20).

    El Tumor de células gigantes consiste en una
    lesión benigna que raramente produce metástasis
    pero es localmente agresiva con invasión de los tejidos
    blandos circundantes. Esta lesión usualmente ocurre en la
    región meta epifisiaria del fémur distal o tibia
    proximal, pero ha sido reportado en otros huesos. La recurrencia
    local se ha reportado entre 10 a 50% y en un pequeño
    porcentaje el tratamiento requiere amputación.
    Recientemente un estudio retrospectivo de casos y controles en 44
    pacientes de los cuales a 24 se administraron BF EV
    demostró una reducción del 30% en la recurrencia en
    este grupo, lo cual sugiere un rol significativo de los BF como
    coadyuvante en su tratamiento (21).

    2.1.4.3. Osteogénesis
    imperfecta

    La Osteogenesis Imperfecta (OI) es una enfermedad
    hereditaria, producida por una mutación genética
    del colágeno tipo I, caracterizada por fragilidad
    ósea, disminución de DMO, fracturas frecuentes y
    deformidad esquelética progresiva. La expresión
    clínica principal es la fragilidad ósea pero puede
    implicar otros tejidos como dientes, ligamentos y articulaciones.
    Los huesos son pequeños, delgados, con pocas
    trabéculas, corticales finas y tasas altas de remodelado
    óseo, con alto riesgo de fracturas y
    deformidades.

    El tratamiento con BF (22) representa una gran esperanza
    para los pacientes con OI por tener una influencia directa sobre
    el metabolismo óseo se hace también más
    estable y menos propenso a las fracturas.

    Se ha usado en niños desde los 3 años de
    edad. Los más pequeños necesitan incrementar la
    frecuencia del tratamiento para disminuir las molestias que les
    provoca la enfermedad, se cree que por el rápido
    remodelado óseo y rápido crecimiento a esta edad.
    No se considera un tratamiento curativo, su uso disminuye la tasa
    de resorción ósea con incremento de la DMO,
    reducción del número de fracturas,
    desaparición de los dolores crónicos, aumento del
    apetito e incremento de la motilidad, por lo tanto, una
    considerable mejora el estado general del paciente
    (17).

    Dado la creciente preocupación con respecto a la
    ONAB se han realizado revisiones retrospectivas que no han
    encontrado esta complicación en ningún caso de uso
    de BF para OI (23), sin embargo se sigue investigando al
    respecto.

    2.1.4.4. Displasia fibrosa y Síndrome de
    Albright

    Dos enfermedades asociadas a un remodelado óseo
    elevado que se asocia con dolor óseo, fracturas
    óseas y deformidades, además de elevación de
    la fosfatasa alcalina y la hidroxiprolina urinaria. Ambos
    parámetros mejoran tras el tratamiento con BF
    (17).

    La displasia fibrosa poliostótica es una rara
    enfermedad congénita con lesiones osteolíticas. La
    biopsia ósea de las lesiones muestra una
    combinación de hueso, tejido fibroso y
    cartílago.

    El síndrome de McCune Albright es una forma de
    displasia fibrosa que se caracteriza por lesiones
    osteolíticas de huesos largos y cráneo y
    múltiples endocrinopatías debidas a la presencia de
    mutaciónes activantes de las proteinas Gsa.

    En los últimos años se han identificado
    mecanismos moleculares que explican la aposición
    ósea patológica. Dentro de los mecanismos
    fisopatológicos reportados, se ha identificado un aumento
    en la resorción ósea mediada por osteoclastos e
    inducida por IL-6. Este mecanismo es el fundamento de su
    tratamiento con BF (24). En los últimos 10 años, el
    uso de pamidronato EV cada 6 meses, ha sido beneficioso para el
    control del dolor óseo, promueven la aposición
    ósea en las lesiones osteolíticas en alrededor de
    un 50% de los pacientes.

    Diferentes reportes de casos han evidenciado su eficacia
    tras la administración endovenosa como oral, sin efectos
    adversos relevantes. Es así que el tratamiento con BF debe
    considerarse en pacientes en quienes la resolución
    quirúrgica no es una opción
    terapéutica.

    2.1.4.5. Enfermedad de Gaucher

    La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad
    hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los
    esfingolípidos que se caracteriza clínicamente por
    anemia, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia y lesiones
    óseas (por procesos tóxicos alrededor de las
    células de Gaucher dispersas) con una varios grados de
    severidad en los pacientes.

    En dependencia de la presencia, o ausencia de
    afectación neurológica y su gravedad, la EG se
    clasifica en la actualidad en tres tipos (25):

    Tipo 1: No neuropático, compatible con una
    supervivencia prolongada, es el más frecuente y, no
    existen trastornos del sistema nervioso.

    Tipo 2: La afectación neurológica es
    extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los
    niños afectos antes de los dos años de
    vida.

    Tipo 3: Intermedio entre ambos, conjunta la
    afectación visceral, con trastornos neurológicos
    precoces, pero menos graves.

    La más frecuente, la tipo 1, es
    extraordinariamente heterogénea en su presentación
    y evolución, se diagnostican casos desde la primera
    infancia hasta edades muy avanzadas. Con frecuencia
    asintomáticos, cuando se produce sintomatología,
    esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis,
    o secuestro esplénico, o bien de las molestias ó
    seas, a veces grave.

    Con los BF disminuye el número de crisis y la
    tasa de fracturas, aumentando la DMO. La única prueba de
    doble ciego realizada en 34 pacientes adultos utilizando 40 mg de
    alendronato por un periodo de 24 meses resultó en una
    significante mejoría de la DMO pero sin remisión de
    las lesiones focales, no reportó ningún caso de
    ONAB(26).

    2.1.4.6. Osteomielitis crónica multifocal
    recurrente

    La osteomielitis multifocal crónica recurrente
    (OCMR) es una enfermedad rara en niños caracterizada por
    inflamación aséptica de las metáfisis de los
    huesos largos, frecuentemente de las clavículas, aunque
    puede afectar a todo el esqueleto. La etiología es
    desconocida y el curso clínico subagudo o crónico
    variable, con remisiones y exacerbaciones (17).

    En cuanto a su tratamiento, actualmente se consideran de
    elección los AINEs sobre todo aquellos con elevada
    potencia antiinflamatoria y analgésica y el reposo,
    respondiendo favorablemente con esta pauta la mayoría de
    las OCMR. Otras pautas terapeúticas descritas
    son los corticoides, el interferón alfa,
    sulfasalacina y los BF que han sido usados como
    terapéutica alternativa por su acción inhibidora de
    la resorción del hueso y la calcitonina por su efecto
    analgésico en combinación con azitromicina con un
    efecto beneficioso.

    En un estudio realizado en 5 pacientes
    pediátricos (27) con importante sintomatología
    dolorosa y pérdida de función, en quienes el
    tratamiento convencional con AINEs había fallado, se
    trató con 1 mg/Kg de pamidronato a intérvalos de 2
    a 4 meses durante 12 a 42 meses. Todos los pacientes mejoraron
    dramáticamente su función y se observó una
    importante disminución de las lesiones
    radiográficamente.

    2.1.4.7. Hipercalciuria y Litiasis
    Renal

    El tratamiento de acumulaciones patológicas de
    calcio en tejidos blandos data de 1960, sin embargo el
    tratamiento actual de la hipercalciuria aún es
    controvertido, no se recomienda la restricción de calcio
    ya que puede producir un balance negativo con importantes
    consecuencias en el metabolismo óseo. En adultos enfermos
    con hipercalciuria, osteopenia y litiasis renal, el uso de BF
    (alendronato sódico) ha mostrado buena respuesta
    (28).

    En el periodo de 1996-2006 el autor trató 25
    casos de litiasis renal recidivante asociada a hipercalciuria y
    pérdida de masa ósea primaria o secundaria, con
    alendronato sódico y aporte oral de calcio equivalente a
    1000-1200 mg/día. Todos los pacientes siguieron las
    recomendaciones de administración del fármaco
    (alendronato 10 md/día o 70 mg/semana), manifestaron buena
    tolerancia y sin efectos secundarios relevantes ni abandonos del
    tratamiento. En el 76% de los casos se ha producido
    remisión de la actividad litógena y en el
    24% se ha reducido la actividad litiásica, en todos
    los casos ha aumentado la mineralización ósea. De
    acuerdo a estos resultados el tratamiento con BF solos o
    asociados a tiacidas ha obtenido buenos resultados en el control
    de la litiasis renal y desmineralización ósea;
    aún existe la franca necesidad un estudio randomizado
    multicéntrico.

    2.1.5. Efectos
    adversos

    Los efectos adversos de los BF descriptos con mayor
    frecuencia son los gastrointestinales, como náusea,
    dispepsia, dolor abdominal y trastornos esofágicos, y los
    osteoarticulares, como la artralgia y la mialgia, hipocalcemia e
    hiperparairoidismo secundario, los cuales están
    relacionados con la dosis y la potencia del fármaco
    (29). También se han descripto casos de glomerulonefritis
    focal segmentaria en pacientes tratados con BF por vía EV
    por lo cual, ha sido recomendado por la ASCO la
    monitorización, como se mencionó en un apartado
    anterior.

    Los BF se han relacionado con un riesgo de efectos
    adversos inflamatorios oculares, como conjuntivitis, iritis,
    uveitis, escleritis y epiescleritis. Los más implicados
    son pamidronato y alendronato, pero también se ha descrito
    con otros. Aunque estos efectos son raros, la aparición de
    dolor ocular, enrojecimiento, o rastorno visual en un paciente
    tratado con BF puede ser un signo de alerta que debe hacer pensar
    en una posible inflamación ocular asociada a este
    tratamiento (30).

    Se han reportado casos en que se produjo úlceras
    en la mucosa oral en pacientes que disolvían BF en la boca
    (31). Como los BF actúan sobre los OC, son prescriptos
    para suprimir la resorción ósea; sin embargo la
    resorción ósea es un componente importante para el
    recambio óseo y es crítico para la
    cicatrización; la combinación de falta de aporte
    vascular, falta de remodelación ósea y descenso de
    la reabsorción, lleva a que el recambio óseo normal
    no se efectúe y por lo tanto resulte en un microtrauma
    acumulado y reducción de algunas propiedades
    mecánicas del hueso esto y la disminuida la cantidad de
    citoquinas y factores de crecimiento de la matriz de ese
    ósea (esenciales para su desarrollo saludable, en especial
    en las etapas de crecimiento y de cicatrización) se ha
    postulado como la causa de una complicación del uso de BF:
    la Osteonecrosis (32).

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