La ateroesclerosis



Resumen

La inflamación tiene un papel establecido, tanto en la génesis y progresión del proceso aterosclerótico como en el desarrollo del síndrome coronario agudo. Diferentes células inflamatorias (monocitos y células T), citocinas y otras biomoléculas están implicadas en estos procesos y han sido, por tanto, investigadas como potenciales marcadores de progresión de la placa aterosclerótica y de riesgo cardiovascular. En el ámbito de la enfermedad coronaria, la proteína C reactiva es el biomarcador inflamatorio más ampliamente estudiado y validado. Sin embargo, nuevos biomarcadores, como la molécula de adhesión intracelular-1, la interleucina-6 o el factor de necrosis tumoral-a, podrían añadir información adicional para la estratificación del riesgo cardiovascular. Diferentes marcadores inmunológicos también han sido implicados en el proceso aterosclerótico: un subgrupo de linfocitos T, denominados CD4+CD28-, se encuentran implicados en la inestabilización de la placa aterosclerótica y la recurrencia de eventos coronarios agudos; el sistema CD40/CD40 ligando así como la forma soluble del CD40 ligando pertenecen a la superfamilia del factor de necrosis tumoral y son moléculas con actividad protrombótica y proinflamatoria cuyo papel en el proceso aterosclerótico es actualmente foco de una intensa investigación.

Esta revisión analiza la evidencia actual que soporta el papel de biomarcadores inflamatorios e inmunológicos en el proceso aterosclerótico y su papel pronóstico, tanto en los síndromes coronarios agudos como en la enfermedad coronaria estable.

Introducción

La aterosclerosis es el proceso subyacente que desencadena la formación de placas de ateroma en la pared arterial y la aparición de las diferentes manifestaciones de la enfermedad cardiovascular.

La aterosclerosis es actualmente reconocida como un proceso predominantemente inflamatorio con producción de citosinas e incremento de reactantes de fase aguda, en el que está especialmente involucrado el sistema inmunológico. Como consecuencia, un gran número de marcadores inflamatorios e inmunológicos han sido propuestos como marcadores pronósticos, tanto en los síndromes coronarios agudos (SCA) como en la enfermedad coronaria estable.

En los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de los mecanismos inflamatorios implicados en el desarrollo de la aterosclerosis, aunque muchos aspectos permanecen todavía sin aclarar.

ARTEROSCLEROSIS

Definición

La aterosclerosis es una enfermedad crónica, generalizada y progresiva que afecta sobre todo a las arterias de mediano tamaño. Clínicamente se manifiesta como cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica (EAP). La presencia de aterosclerosis en un territorio vascular se asocia con frecuencia con la afectación de otros territorios.

Enfermedad vascular de evolución crónica, dinámica y evolutiva que aparece por el curso de tres factores principales: Disfunción endotelial, inflamación y trombosis.

la evaluación de la disfunción endotelial, en su vertiente de vasorreactividad, es una herramienta de utilidad para valorar la arteriosclerosis. Los factores de riesgos clásicos y emergentes están demostrando su asociación con la disfunción endotelial y la clínica en la enfermedad cardiovascular se relaciona, en parte, con la pérdida de una función endotelial reguladora de la homeostasis vascular.

Dado que es una enfermedad sistémica, el tratamiento con estatinas, antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina han demostrado consistentemente su beneficio, con independencia del lecho vascular afectado.

Modificaciones de la permeabilidad vascular en la disfunción endotelial

El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular. Dicho proceso se realiza mediante un complejo sistema microvesicular compuesto por caveolas y un glucocálix en su superficie apical rico en glucosaminoglicanos sulfatados, que permiten la absorción selectiva de diversas macromoléculas. La pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor depósito de moléculas circulantes, como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), iniciando el proceso de disfunción endotelial. Las uniones más comunes entre las CE son las uniones adherentes (adherensjunctions), que están formadas por proteínas de adhesión transmembrana pertenecientes a la familia de las caderinas. Estas proteínas se organizan en clusters en los contactos entre células y, mediante su dominio citoplasmático, se conectan con el entramado de proteínas del citosqueleto que componen el soporte estructural del endotelio. El incremento de la permeabilidad endotelial parece vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citosqueleto celular. Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos (como la trombina, el lipopolisacárido o las lipoproteínas) producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial (fig. 3).

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Fig. 3. Funciones reguladas por el endotelio vascular. CMLV: células musculares lisas vasculares.

El flujo de LDL a través del endotelio se produce a favor del gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por el receptor , potenciado por ciertos factores de riesgo como la hipercolesterolemia (que aumenta el gradiente de concentración) o la hipertensión (que incrementa la permeabilidad endotelial). En modelos animales, las regiones más propensas a desarrollar lesiones ateroscleróticas presentan una mayor permeabilidad a las LDL y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Este efecto de las lipoproteínas parece vinculado con la desorganización que producen sobre la f-actina y con la inhibición de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina, proceso que involucra la activación de la cinasa Rho/Rho8. Concentraciones aterogénicas de LDL y LDL oxidadas (LDLox) también regulan negativamente la síntesis e incrementan la degradación de proteoglicanos del heparán sulfato que compone la matriz extracelular del espacio subendotelial, a través de una inducción de la secreción endotelial de heparinasa, lo que favorece la permeabilidad vascular.

Recientemente hemos descrito por vez primera en la literatura científica que las LDL regulan a la baja los valores de expresión de lisil-oxidasa-endotelial, una enzima que regula la maduración de la matriz extracelular y la permeabilidad endotelial y, por tanto, favorece la transformación patológica de la matriz subendotelial.

Inflamación en la disfunción endotelial

La activación del endotelio conlleva la expresión/secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la exposición proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión (CAM) para receptores específicos de leucocitos circulantes. Actualmente se conocen diversas CAM, que se agrupan fundamentalmente en dos familias: la familia de las selectinas, como la E y la P, denominadas así por su similitud estructural con las lectinas, y las proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3). Las CAM actúan como ligandos de las integrinas presentes en las membranas de los leucocitos (tabla 1). En cultivos celulares se ha observado que las concentraciones aterogénicas de LDL (> 160 mg/dl) incrementan la expresión de moléculas de adhesión per se y la inducida por citocinas, e incrementan la adhesión de monocitos (fig. 3).

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El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial, la posterior adhesión y finalmente su transmigración. La fase de rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos y las moléculas de adhesión expresadas por el endotelio. El rodamiento representa la interacción entre los leucocitos y las selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan otras CAM de la familia de las inmunoglobulinas, la como ICAM y la VCAM (fig. 4).

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El dominio extracelular de las CAM puede liberarse al torrente circulatorio, y parece que los valores de expresión de las CAM en la superficie celular correlaciona con los valores de sus formas solubles. Por ello, actualmente se evalúa la validez de los valores de los fragmentos solubles de estas moléculas como marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y los procesos patológicos asociados, como la diabetes, las dislipemias, la hipertensión y la reestenosispostangioplastia. En general, estas enfermedades producen un aumento de los valores de las formas solubles de algunas de las CAM mencionadas. Se han encontrado valores elevados de las formas solubles de ICAM y selectina P en pacientes con cardiopatía isquémica y de ICAM y VCAM en pacientes con hipertrigliceridemia, enfermedad arteriosclerótica periférica o cerebral. En el Physicians' HealthStudy, el valor de ICAM-1 en el momento de la selección de los pacientes predijo el desarrollo de eventos cardiovasculares a largo plazo y su correlación con otros marcadores de inflamación, como los valores de proteína C reactiva. Nuestro grupo demostró que el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoAreductasa mejora la función endotelial de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y reduce significativamente los valores circulantes de selectina E. Por tanto, en estos pacientes, la mejora de la respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio parece ligada a una disminución de la activación/daño endotelial.

Desregulación del tono vascular en la disfunción endotelial

El óxido nítrico (NO) es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula un mayor número de procesos homeostáticos locales (tabla 2). El NO se podría clasificar como una molécula ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y de la adhesión de monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la producción de NO endotelial se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.

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La disminución de la dilatación dependiente de NO es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria. La alteración de la dilatación dependiente de endotelio por la hipercolesterolemia también puede deberse a una disminución de la biodisponibilidad de NO. Por el contrario, al disminuir los valores plasmáticos de LDL mediante la dieta o fármacos hipolipemiantes, se ha comprobado una mejora de la función endotelial.

La disminución de la producción de NO por las LDL puede ser el resultado de la acción de las LDL en diferentes ámbitos:

a) una reducción neta de la actividad de la enzima que regula la producción de NO, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debido a una inhibición de los valores de ARNm y la proteína de esta enzima, como se ha observado in vitro en respuesta a LDLox, y valores aterogénicos de LDL nativas

b) un aumento de la fracción de eNOS unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a regulación por calcio-calmodulina

c) un incremento en la degradación de NO, y finalmente, d) un aumento de la inhibición competitiva de la formación de NO por un inhibidor endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]), cuyos valores se encuentran elevados en pacientes hipercolesterolémicos y cuyo efecto puede ser superado mediante la adición de L-arginina. La significación in vivo de los diferentes efectos vinculados con una menor producción de NO se ve reforzada por la observación de una menor expresión de la enzima en arterias humanas con lesiones ateroscleróticas.

Adicionalmente, la utilización de las propiedades antiplaquetarias del NO ha dado origen a nuevas moléculas con interesantes perspectivas en el área de la protección cardiovascular global, antiisquémicas y antitrombóticas (este punto se revisa en otro capítulo de este suplemento y en otros artículos).

El endotelio produce otras moléculas vasoactivas, en particular la prostaciclina (PGI2) (vasodilatador/antitrombótico) y el factor activador de plaquetas (PAF) (vasoconstrictor/trombótico), que se sintetiza a partir del ácido araquidónico, y que ejercen efectos antagónicos. También se ha observado que la hipercolesterolemia se acompaña de un aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del número de receptores de la angiotensina II. Además, con la oxidación se incrementa la capacidad de las LDL de inducir la producción de endotelina 1 en CE de aorta humana y, por tanto, se potencia un estado proconstrictor.

El estado protrombótico en la disfunción endotelial

El endotelio normal tiene propiedades trombocito-rresistentes, es decir, no induce coagulación ni activa las plaquetas (fig. 5). Durante muchos años, dicha incapacidad del endotelio para activar la cascada de coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se consideró una función pasiva de éste, relacionada con ciertas carencias más que con su participación activa en la hemostasia. Esta convención fue revisada al descubrir que las CE producían PGI2, un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Posteriormente se descubrió que el NO producido por el endotelio actúa de manera sinérgica con la PGI2 como antiagregante plaquetario. El NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación plaquetaria, en parte a través de un mecanismo dependiente del guanidilmonofosfato (GMP). Además, el NO inhibe el cambio conformacional dependiente del calcio necesario para que el heterodímero de la glucoproteínaIIb-IIIa se una al fibrinógeno.

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Fig. 5. Efectos hemostáticos y antitrombóticos del endotelio vascular. Ang II: angiotensina II; PGI2: prostaciclina; t-PA: plasminógeno tisular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; vWF: factor de Von Wille- brand; CAM: molélucas del adhesión; NO: óxido nítrico.

Además de NO y PGI2, las CE producen trombomodulina, una molécula con actividad heparina, ADP-asa (hidroliza el adenosíndifosfato [ADP]) y componentes del sistema fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Como agentes protrombóticos en situaciones de disfunción secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas, como el factor de Von Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factores de coagulación como el factor V; asimismo, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular. En un endotelio con una función normal predomina la actividad antitrombótica y anticoagulante, situación que se altera en un endotelio disfuncional, donde el balance de estas actividades puede inclinarse a favor de un estado protrombótico.

Hemodinámica local y disfunción endotelial

Las regiones vasculares de flujo laminar uniforme parecen estar relativamente protegidas del desarrollo de lesiones. Por el contrario, las lesiones ateroscleróticas humanas se localizan de manera preferente en las bifurcaciones y curvaturas de las arterias, donde el flujo sanguíneo es lento u oscilatorio. Esta localización diferencial sugiere que el endotelio responde diferencialmente de acuerdo con las condiciones locales de flujo que soporta. Al someter a las CE a un flujo unidireccional se produce un remodelado dinámico de los sitios de contacto, que va acompañado de cambios en el estado de fosforilación de proteínas del citosqueleto asociadas con estos sitios de unión, y con moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión de plaquetas y endotelio (PECAM-1), que se localiza en las uniones intercelulares. Probablemente, estas alteraciones son el resultado de un mecanismo de adaptación al estrés mecánico que, a través de un sistema de receptores y de los sistemas de transducción de señal, permite a las CE modificar el programa génico que regula su estado funcional y adaptarlo a las condiciones de flujo (fig. 6).

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Fig. 6. Efectos del flujo sanguíneo sobre las células endoteliales. A: flujo laminar uniforme. B: flujo no uniforme.

En los últimos años se han comenzado a comprender los mecanismos que subyacen a la modulación de la función endotelial por fuerzas mecánicas. Mediante técnicas de análisis diferencial de la expresión génica se han identificado varios genes que son específicamente inducidos por el flujo laminar, como la ciclooxigenasa 2 y la eNOS.

Los mecanismos causantes de la modulación por el flujo sanguíneo de la función endotelial son objeto de estudio exhaustivo. Parece que estos efectos se deben, al menos en parte, a la presencia, en el promotor de estos genes, de elementos de respuesta al flujo (SSRE). Además, el flujo modula la activación de múltiples factores de transcripción (factor nuclear kappa ß [NF-?ß], Egr-1, c-jun, c-fos) implicados en la activación/represión de los genes mencionados anteriormente.

A medida que las lesiones incrementan su tamaño se acentúan las perturbaciones locales de flujo, lo que puede desencadenar la expresión de genes que potencien su desarrollo o la inhibición de los que actuarían como protectores. Por tanto, cada vez parece más evidente que el patrón característico de distribución de las lesiones ateroscleróticas puede explicarse, al menos en parte, por la modulación diferencial de la expresión génica que producen las condiciones reológicas dominantes en los diferentes puntos del árbol arterial.

Supervivencia/muerte celular en la disfunción endotelial

En condiciones normales, las CE tienen un índice de recambio muy bajo, que aumenta significativamente en las zonas más vulnerables a la aparición de la lesión, donde también se observa un mayor número de células en proceso de apoptosis. Esta observación sugiere que la apoptosis de las CE debe estar relacionada con el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. De hecho, factores proaterogénicos, como las LDLox, las citocinas inflamatorias, la angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno, inducen apoptosis de las CE. Los valores circulantes de LDL modulan profundamente la fisiología del endotelio vascular y pueden condicionan la capacidad de respuesta de éste a otros estímulos proaterogénicos vinculados con otros factores de riesgo. Por el contrario, factores ateroprotectores como el NO, los antioxidantes o los estrógenos inhiben este proceso.

Pérdida de integridad del endotelio y lesión vascular

La relevancia del endotelio en la homeostasis de la pared vascular se evidencia de forma dramática en procesos invasivos de revascularización, como en las intervenciones intravasculares, que causan una agresión a la pared vascular y producen desendotelización, o en situaciones de fisura o ulceración espontánea de una placa aterosclerótica. La pérdida del endotelio activa la inmediata adhesión/agregación local de plaquetas, que liberan localmente factores de crecimiento y sustancias vasoactivas que contribuyen al desarrollo de las lesionesy, en las placas ateroscleróticas, la exposición del componente lipídico dispara la trombosis a través de la vía factor tisular-trombina entre otras vías.

Aunque los mecanismos moleculares implicados en la recuperación de un endotelio funcional ante un proceso lesivo se activan de forma inmediata, la exposición de la pared desprovista de endotelio puede persistir durante varias semanas, lo que activa la adhesión plaquetaria y la liberación de factores quimiotácticos y mitogénicos, que ponen en marcha la reparación/remodelado de la pared vascular. Dicha reparación implica a las CML, que proliferan y secretan matriz extracelular, y a las CE, que a partir de los bordes del endotelio intacto colonizan las áreas contiguas desendotelizadas. Mediante angioplastia experimental se ha observado que las CE entran en fase replicativa en las primeras 24 h, actividad que normalmente cesa 6-10 semanas después de la dilatación, dependiendo de la especie y del grado de desendotelización del vaso.

La información sobre reendotelización en pacientes es muy limitada; se considera que el proceso no tiene lugar de forma muy activa antes de 1 mes y que éste normalmente es completo al cabo de 5 meses. En modelos experimentales se ha observado que las áreas que se reendotelizan antes presentan un menor grado de engrosamiento intimal y proliferación de las CML.

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria

La simple acumulación de lípidos en la pared arterial. Las lesiones de la enfermedad ateroesclerótica representan una serie de respuestas celulares y moleculares específicas que corresponden a un proceso inflamatorio. De hecho, la más precoz de las lesiones, la estría grasa, es una lesión inflamatoria pura, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T 8.

Las moléculas de adhesión son vitales para el desarrollo del corazón y de los vasos sanguíneos. La interacción adhesiva es un prerrequisito para el normal accionar de todos los componentes del sistema cardiovascular; no obstante, esta interacción está involucrada en la patogénesis de la ateroesclerosis. Los tres grupos principales de moléculas de adhesión descriptos son: las selectinas, las integrinas y los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Las P-selectinas y E-selectinas

Permiten que el neutrófilo pueda trabarse y rodar sobre el endotelio; luego las integrinas producen adhesión y enlentecen el rodamiento y, por œltimo, la familia de las inmunoglobulinas hace que la célula se detenga por completo.

Las selectinas (del latín "separar eligiendo") son familias de proteínas que proporcionan indicadores de tráfico para leucocitos. El endotelio induce E-selectina y P-selectina, y los leucocitos inducen L-selectina. La P-selectina se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y, en respuesta a la inflamación, rápidamente se moviliza a la membrana plasmática para enlazar leucocitos y monocitos. La E-selectina es inducida por citocinas como la IL-1 y el FNT (factor de necrosis tumoral). Las selectinas median funciones de sujeción de leucocitos y monocitos a la pared vascular formando adhesiones lábiles que permiten al leucocito rodar sobre el endotelio. En pacientes dislipidémicos se encontró P-selectina circulante y se la propuso como marcador de disfunción endotelial.

Las sustancias quimiotácticas

Importantes para activar la adhesividad de las integrinas y dirigir la migración celular. Existe una gran integración entre las moléculas de adhesión y las sustancias quimiotácticas, ya que se necesita de la adhesión a una superficie para proporcionar la tracción necesaria para la migración celular dirigida por sustancias quimiotácticas. Cuando las LDL mínimamente oxidadas estimulan la formación de MCP-1, se expresan receptores o integrinas en los monocitos.

Las integrinas

Son familias de receptores de membranas que integran el citoesqueleto de una célula con otra o con la matriz extracelular. Existen 3 grupos: el primero denominado VLA (very light appearingantigen); la VLA-4 que se halla en linfocitos y monocitos se liga con el VCAM-1 del endotelio; el segundo grupo es el de las LFA (lymphocytefunctionassociatedantigen) también conocido como MAC-1 que se expresan en monocitos y neutrófilos y se ligan con el ICAM-1 del endotelio; el tercer grupo es el de las cito-adhesinas que constituyen las glicoproteínas IIb-IIIa de las plaquetas.

La superfamilia de las inmunoglobulinas

En el endotelio se expresan como "ligando de integrinas", y no sólo intervienen en la adhesión sino también en la migración de leucocitos. Estas moléculas de adhesión son, entre otras: VCAM-1 e ICAM-.

La inducción de expresión endotelial de VCAM-1

Es un fenómeno precoz que se presenta, en conejos, una semana después de la iniciación de una dieta rica en colesterol, y precede a la acumulación detectable de monocitos/macrófagos en la íntima. El endotelio no implicado en lesiones con células espumosas no expresa VCAM-1. La ICAM-1 se expresa al mismo tiempo que la VCAM-1 y su extensión es más uniforme, ya que se extiende a regiones no afectadas por ateroesclerosis. El bloqueo de VCAM-1 e ICAM-1 previene, por completo, la acumulación de monocitos macrófagos en la íntima.

Uno de los fenómenos más precoces en el proceso aterogénico, en modelos animales con hipercolesterolemia, es la adherencia de monocitos al endotelio. Para que esto ocurra deben estar expresadas en el endotelio ciertas inmunoglobulinas y, como se dijo, la LDL oxidada induce la expresión de VCAM-1 e ICAM-1, y probablemente estas moléculas de lipoproteínas modificadas actúen como antígenos que inducen la presencia de células T en lesiones de ateroesclerosis. Una vez que el monocito ingresa a la íntima se convierte rápidamente en célula espumosa. Estudios experimentales demostraron que el 60% de las LDL inyectadas se encuentra en las células espumosas de origen macrofágico en 48 horas. Se sabe que los monocitos captan las LDL no modificadas a un ritmo muy lento; cuando se acetilan y oxidan, se exponen receptores en los macrófagos, ocurre entonces una rápida captación con aparición de contenido lipídico intracelular.

El óxido nítrico

Es el vasodilatador predominante liberado por la célula endotelial, que también sintetiza prostaciclina (PGI-2) y EHDF (endothelialhiperpolarizingderived factor). El ON, al margen de su función principal sobre el tono vascular, presenta también acción antiinflamatoria al inhibir la adhesión leucocito-endotelio. Diversos estudios demostraron que el ON disminuye la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1.

La LDL oxidada altera la actividad de la óxido nítrico sintetasa (ONS); por lo tanto, existiría una disminución en la producción de ON. Por otro lado, el anión superóxido (.O2-), aumentado en las hipercolesterolemias, produce una inactivación oxidativa del ON66-68, produciendo un potente peroxi-nitrito (ONOO-) que, a bajas concentraciones, puede tener igual efecto que el ON, pero en concentraciones elevadas puede ser muy tóxico para la célula endotelial. Se ha postulado que, por transcripción genética, los inhibidores de la HMG-CoAreductasa tienen un efecto antiateroesclerótico por incrementar la actividad de la ONS endotelial.

Progresión a placa vulnerable

La acumulación de lípidos, la proliferación celular y de la matriz extracelular se haría en forma lineal junto con la progresión de la placa de ateroesclerosis, aunque los estudios angiográficos han demostrado que la ateroesclerosis no presenta una progresión lineal, ya que nuevas lesiones angiográficas aparecen en territorios previamente no comprometidos. Esta progresión impredecible y episódica se debería a la disrupción de la placa, con trombo subsecuente que altera la geometría y lleva al crecimiento de la placa u oclusión aguda, en los SCA.

Evolución de la placa e inflamación. El fagocito mononuclear es parte importante del mecanismo de defensa normal del huésped. En toda respuesta inflamatoria se observan macrófagos y linfocitos en concentración variable. En la mayoría de las situaciones inflamatorias el macrófago contribuye a su resolución recogiendo los residuos y emigrando del sitio de la lesión con restos tisulares. Si el estímulo inflamatorio, hipercolesterolemia u otros factores de riesgo continúan, la respuesta se mantendrá vigente y lo que pudo ser inicialmente protector se transforma en respuesta inflamatoria crónica con efectos deletéreos sobre las células de la pared vascular.

Los monocitos, y probablemente los macrófagos recientemente inmigrados, no son células del todo maduras y pueden desarrollar nuevas competencias funcionales. Los monocitos circulantes sufren de forma espontánea muerte celular programada (apoptosis), salvo que sean estimulados por un factor estimulante de colonias de monocitos (FEC-M) o mediadores inflamatorios; sin embargo, cuando los monocitos circulantes se diferencian en macrófagos maduros, éste requerimiento se pierde, y se comprobó que estos macrófagos son resistentes a estímulos apoptóticos, como las radiaciones ionizantes. Pruebas recientes sugieren que los macrófagos retienen una vía que inicia la apoptosis tras la activación con estímulos específicos, como el zimosan. La sensibilidad a la apoptosis inducida por citocinas depende de su exposición previa. La exposición a FEC-M previene la apoptosis y una exposición transitoria a citocinasproinflamatorias, como el interferón gamma, aumenta esta vía apoptótica.

La molécula de LDL debe ser modificada para ser captada por el monocito/macrófago, en cuya membrana existen al menos tres tipos de receptores (AcLDL-R, CD36, Fc receptor) que producen la rápida captación de la LDL oxidada.

Formación de las células espumosas

La acumulación de grandes cantidades de lípidos en el interior de los macrófagos representa una respuesta fagocítica protectora al exceso de lípidos acumulado y modificado; sin embargo, también causa un gran estrés oxidativo crónico y altera la función celular. El elevado nivel de lípidos en la célula espumosa puede deberse a diferentes razones: la acumulación de lípidos no regula ni reduce la expresión de receptores depuradores, y existe una incapacidad para generar colesterol libre que pueda ser expulsado de la célula, ya que sólo éste puede difundir al exterior. A su vez, esta célula espumosa está impedida de migrar desde la íntima al torrente circulatorio, debido a una inhibición de su motilidad por interacción con LDL-ox, y a la formación de una capa fibrosa. Esto prolonga la presencia de la célula espumosa en la lesión.

El proceso de acumulación de LDL-ox y células espumosas en el core lipídico se ve favorecido por bajos niveles plasmáticos de HDL-colesterol (HDL-C). El HDL-C produce el transporte reverso de colesterol y remueve el colesterol de las apo-B. El transporte reverso es el proceso por el cual el exceso de colesterol que se halla en las células es captado por las HDL, es esterificado por las LCAT (lecithincholesterolacetyltransferase) y, luego de una serie de pasos, liberado al hígado. En el segundo proceso, la remoción del colesterol de las LDL, también mediado por LCAT, las HDL reciben el colesterol de las LDL. Estos procesos son simultáneos pero siguen diferentes caminos.

Las HDL tienen propiedades antiaterogénicas independientemente del transporte reverso de colesterol, ya que intervienen en el proceso inflamatorio, inhibiendo la migración de monocitos por disminución de la expresión endotelial de moléculas de adhesión. También las HDL interfieren con la captación de las LDL-ox por parte de los macrófagos, e impiden que la LDL nativa sufra el proceso de oxidación. Diversos sistemas enzimáticos intervienen en este proceso; dos de ellos son los que más atención están generando. El sistema de la paraoxonase se halla exclusivamente en las HDL, inhibiendo la oxidación de las LDL, y destruye los fosfolípidos oxidados de las LDL modificadas. El otro sistema enzimático es el factor-acetilhidrolasa activador de las plaquetas (PAF-AH), hallado tanto en las HDL como en las LDL, que impide la oxidación de las LDL. La protección de la oxidación de las LDL conferida por los sistemas paraoxonase y PAF-AH de las HDL, es aditivo. Existe variación individual de esta actividad enzimática, con niveles disminuidos de actividad de paraoxonase sérica en diabetes mellitus o hipercolesterolemia familiar, atribuibles a un polimorfismo genético que difiere entre pacientes con enfermedad arterial coronaria y controles. Las HDL mejoran la vasodilatación mediada por el endotelio, encontrándose relación inversa entre las HDL y el empeoramiento de su relajación. Las HDL también prolongan la vida media de la prostaciclina, favoreciendo así la vasodilatación y la antiagregación plaquetaria.

A manera de resumen y siguiendo paso a paso la secuencia de eventos en la formación de la estría grasa, existe:

1) transporte de lipoproteínas.

2) retención de LDL.

3) modificación de las lipoproteínas.

4) adhesión de monocitos.

5) migración de los monocitos.

6) diferenciación de células monocíticas.

7) formación de células espumosas.

El núcleo necrótico

Muerte de los macrófagos. El nœcleo necrótico o core lipídico constituye el sello de la lesión ateroesclerótica avanzada y es una de las características de la placa vulnerable. Está constituido, básicamente, por restos celulares y LDL-ox que provienen de células espumosas muertas, y por nuevas moléculas de LDL ligadas a proteinglicanos y fibrinógeno, que no han sido procesados por los macrófagos. Estos macrófagos mueren por toxicidad directa de la LDL-ox, pero también por apoptosis y por el potencial citotóxico de los linfocitos T.

La importancia de los linfocitos T

Investigaciones recientes aportan pruebas que apoyan la existencia de un mecanismo inmune. Una respuesta inmune comienza por la activación de un linfocito T, cuando reconoce un antígeno (Ag) extraño. Una vez activada, la célula T puede matar a la célula diana, activar macrófagos e iniciar la producción de anticuerpos. La célula diana/presentadora del Ag, forma un complejo HLA que aparece en la superficie de la célula, donde es reconocida por un receptor de célula T (RCT). Este reconocimiento es estabilizado por otros receptores como el CD8 y el CD4. Esto activa un programa de secreción de citocinas y desarrollo de actividad citotóxica.

Al igual que el monocito, la célula T se adhiere al endotelio por moléculas de adhesión como el VCAM-1, y es estimulada quimiotácticamente por activación del complemento (C5A), inducida por LDL-ox.

Los linfocitos se incorporan a la pared arterial en etapas muy tempranas y se encuentran junto a los macrófagos, en proporción variable 1:10-1:50, en las lesiones iniciales o estrías grasas.

En las lesiones iniciales predominan las células T-CD-8 y en las lesiones avanzadas las CD-4 en una proporción de 2:1, lo que indica un cambio en la respuesta dirigida. En las lesiones precoces, la presencia de células T de fenotipo CD-8 sugiere que se está produciendo una respuesta inmune para un antígeno HLA tipo 1, que es de tipo vírico.

Es posible que la infección combinada con otros factores de riesgo pueda ser responsable de la génesis de la ateroesclerosis en algunos pacientes.

En placas avanzadas existe mayor cantidad de células T CD-4 que responden a Ag HLA exógenos, tipo II, que son captados por los macrófagos y por las células endoteliales, los cuales activan, a su vez, las células T produciendo citosinas, y ayudan a las células B a producir anticuerpos. Las LDL-oxactúan como Ag que producen Ag por las células B, con ayuda de las células T. En lesiones de ateroesclerosis se encuentran diferentes grupos de proteínas, productoras de respuesta inmune; por ejemplo, la proteína de shock térmico.

La placa presenta poca cantidad de linfocitos B, por lo cual es probable que la activación de éstos y la producción de anticuerpos ocurran en ganglios linfáticos. La célula T podría penetrar en la placa, responder al Ag, emigrar por la circulación linfática a los ganglios regionales y activar a los linfocitos B para producir anticuerpos para el antígeno reconocido por las células T 49.

La activación de linfocitos T provoca, principalmente, la secreción de citosinas, como interferón gamma y FNT (alfa y beta), que amplifican la respuesta inflamatoria.

La capa fibrosa

Con el core lipídico en formación, la capa fibrosa separa el nœcleo necrótico, con alta capacidad trombogénica, de la luz del vaso, jugando en esto su rol crítico, y también evita que los macrófagos puedan reingresar a la circulación, prolongando el tiempo de permanencia en la lesión ateroesclerótica. Por lo tanto, independientemente del proceso inflamatorio presente en la placa, el desarrollo de la capa fibrosa es fundamental en la estabilidad de la placa, ya que la disrupción y/o ruptura de la misma, inicia los mecanismos que llevan a la formación del trombo, los cuales, dependiendo de su magnitud, serán responsables de los diferentes cuadros clínicos 70, 76.

El core lipídico es blando, deformable y no soporta el estrés circunferencial. La capa fibrosa es más sólida, por lo cual soporta por sí sola el estrés circunferencial, sufriendo no obstante deformaciones en cada latido 60. Cuanto menor es el espesor de la capa fibrosa mayor es la probabilidad de ruptura, porque la pared delgada soporta menos los cambios de tensión, se deforma con facilidad y sufre mayor desgaste.

La CML desempeña un papel clave en la formación de la capa fibromuscular al producir colágeno tipo I (predominante en lesiones ateroescleróticas), tipo II, III, IV y V, así como proteoglicanos hallados en la matriz extracelular 82.

Esta capa fibromuscular no es un elemento inerte, con un balance fisiológico constante entre la producción y degradación del colágeno. Existe evidencia de que la alteración en la producción de colágeno en la capa fibromuscular se debe a la producción de interferón gamma, que es estimulada por los linfocitos T, lo cual conduce a una producción disminuida de colágeno por las CML. Esta citocina también disminuye la producción de CML y puede inducir apoptosis de la misma 70, 76. También se demostró que, por diferentes vías, los macrófagos inducen apoptosis de CML 83.

Los mecanismos que llevan a la degradación de la matriz proteica se deben, básicamente, a la presencia de proteasas integrantes de la familia de las metaloproteinasas (MMP), constituida como mínimo por 12 miembros, con amplio rango de peso molecular y con una considerable variación individual en su afinidad por los componentes del tejido conectivo de la matriz 84.

Un tipo de MMP, la MT-MMP, se fija a la membrana y produce migración celular. Para la degradación de colágeno se forma la MMP-1 o colagenasa, la MMP-9 o gelatinasa B y la MMP-3 o estromalisina.

Estas proteasas básicamente se forman en los macrófagos y también en las CML, y son neutralizadas por los inhibidores tisulares de la MMP (TIMPS). Segœn el equilibrio entre la producción de MMP y los TIMPS, existirá un mayor o menor grado de degradación de la capa fibrosa. Las MMP son secretadas como proenzimas, pro-MMP, y la plasmina actuaría como un acelerador de la activación de las pro-MMP. Los mastocitos que se hallan en las placas rotas también aceleran el paso de las pro-MMP a MMP activas y producen el factor de necrosis tumoral alfa, que estimula la producción de la MMP-9 por los macrófagos.