La ateroesclerosis (página 2)

Enviado por YURI WILLIAM MENDIOLA ESPINOZA

Partes: 1, 2

La regulación de la actividad de MMPs ocurre en
tres niveles: el primer nivel es la transcripción
genética; el segundo nivel es la conversión de
proenzimas inactivas (las pro-MMP) en enzimas activas (MMP) y por
œltimo que la actividad de la MMP pueda ser controlada por
los TIMPs.

Se han descripto cuatro TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y
TIMP-4) reconocidos hasta la fecha, los cuales son producidos por
distintos tipos de células, incluidas las que intervienen
en el proceso inflamatario, como por ejemplo los
macrófagos derivados de monocitos que producen TIMP-1 y
TIMP-2 86.

Recientemente se ha demostrado que las LDL
mínimamente modificadas y las LDL-ox, pero no la LDL
nativa y la HDL, disminuyen la producción de TIMP-1 por
parte de los macrófagos, lo que se debería a un
aumento en la formación de IL-8, un
polipéptidoproinflamatorio producido por macrófagos
y linfocitos T que disminuye la expresión genética
para la TIMP-1.

Este proceso biológico con predominio de
inflamación, acumulación de gran cantidad de
lípidos y una delgada capa fibrosa, por predominio de la
degradación de colágeno, da lugar a una placa
vulnerable.

Los componentes básicos de la placa vulnerable
son tres: 1) estructurales: core rico en lípidos, capa
fibrosa delgada, reducción del contenido de
colágeno de la placa; 2) celulares: actividad inflamatoria
local (incremento de macrófagos, linfocitos T y
mastocitos), incremento de la neovascularización,
disminución de la densidad de células musculares
lisas; 3) moleculares: incremento de las metaloproteinasas de la
matriz, incremento de la expresión de factor tisular, y
expresión de marcadores de inflamación (ICAM-1,
VCAM-1, P-selectina y otros).

Es esta placa vulnerable, predispuesta a la ruptura y a
complicaciones trombóticas, la que debemos identificar y
estabilizar, marcando nuevas direcciones en el manejo de la
ateroesclerosis coronaria.

Trombosis e inflamación

La trombosis ocurre sobre la placa por diferentes
razones:

1) el trombo se forma sobre la superficie de la placa
debido a la denudación o erosión de la superficie
endotelial, sin ruptura de la capa fibrosa.

2) existe disrupción o ruptura en la capa fibrosa
de una placa rica en lípidos, permitiendo el contacto de
los elementos sanguíneos con el material celular y
acelular de la placa, lo que conduce a la trombosis arteria
l2.

La relación entre trombosis y ruptura o
erosión endotelial es de tres a uno 2, aunque en estudios
recientes se encuentre una relación de 1, 3 a 1 en
pacientes más jóvenes que sufrieron muerte
súbita.

Se dijo que el endotelio es un modulador importante de
la actividad plaquetaria, trombosis y trombólisis. Cuando
se produce disfunción o denudación endotelial se
altera el mecanismo tromboprotector, con formación de
trombos plaquetarios microscópicos, sin traducción
clínica en ese instante, pero sí con
estimulación de CML. En grandes áreas de
denudación endotelial, que lindan con células
endoteliales disfuncionantes, el estímulo
trombogénico es mayor y puede ser causa suficiente de
obstrucción arterial trombótica coronaria, sin
necesidad de ruptura de la capa fibrosa de la placa. Esta
erosión endotelial está asociada con
acumulación de células espumosas y linfocitos T,
evidenciando gran actividad inflamatoria. La placa estaría
activa, "encendida", pero sin ruptura de su capa fibrosa, con una
gran capacidad trombogénica.

Ahora bien, si la capa fibrosa cede y se rompe, los
componentes de la placa se ponen en contacto directo con los
elementos de la sangre, gatillando los mecanismos de la trombosis
arterial. La disrupción de la placa podría ser
pasiva o activa. La disrupción pasiva estaría
relacionada principalmente con fuerzas físicas. Estudios
anatomopatológicos caracterizaron a los mecanismos de
ruptura de estas placas vulnerables, que dependen del
estrés de la pared circunferencial o fatiga de capa, de la
localización, tamaño y consistencia del core
lipídico y, por œltimo, de las
características del flujo y de su impacto sobre la
región proximal de la placa. El fenómeno de
disrupción activo estaría caracterizado por gran
cantidad de concentrados de macrófagos, que degradan la
capa fibrosa, produciendo debilitamiento de la misma y ruptura de
la placa.

Estudios recientes demostraron la presencia del
antígeno del factor tisular y del factor tisular activo en
la placa de ateroesclerosis rica en lípidos , determinante
crítico de la trombogenicidad en la ruptura de placa,
espontánea o mecánica. El factor tisular (FT) es
una glicoproteína de transmembrana de bajo peso molecular,
que inicia la vía extrínseca de la cascada de la
coagulación, se expone en el sitio de lesión
tisular y se compleja con el factor VII. El complejo FT-VII
activa el F IXa y éste el X a Xa. El F Xa en presencia de
fosfolípidos, Ca y F Va conforma el complejo protrombinasa
que actœa sobre la protrombina transformándola en
trombina, la enzima coagulante por excelencia. La trombina
formada actœa sobre el fibrinógeno,
transformándolo en fibrina, estabilizada por el F XIII95.
La expresión genética para FT es prominente en la
adventicia normal de vasos no injuriados, con muy poca
expresión en el endotelio y CML. El FT se expresa en los
macrófagos ricos en lípidos y en áreas de
placas con gran contenido lipídico, con predominio en el
llamado "hombro de la placa". La expresión de FT en el
gruelateromatoso, es a partir de los macrófagos, lo que
sugiere una trombogenicidad mediada por
células.

In vitro, diferentes sustancias inducen expresión
genética del factor tisular, como el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas, angiotensina II, trombina,
etc.

También se demostró que el cigarrillo 98,
los anticonceptivos orales y las variaciones de flujo aumentan la
expresión genética para FT. Recientemente se
detectó una sustancial expresión de FT en placas de
ateroesclerosis con áreas TUNEL (+), sugiriendo que estas
áreas de apoptosis, presentes en el desarrollo de la
ateroesclerosis, contribuyen al aumento de la trombogenicidad.
Esta mayor expresión de FT se debería a
micropartículas liberadas durante la muerte
celular

El FT tiene su propio inhibidor, el TFPI (tissue factor
pathwayinhibitor), potente inhibidor del complejo
catalítico FT-VII. El TFPI se halla en las células
endoteliales, plaquetas, monocitos, macrófagos,
recientemente descripto también en CML y en plasma
asociado y regulado por LDL, pero no por HDL. El TFPI aumenta en
ancianos y embarazadas, y disminuye en cáncer y
sepsis.

Estudios recientes han demostrado que el TFPI
está presente en placas de ateroesclerosis y modula la
trombogenicidad de la placa atenuando la actividad del factor
tisular, pero no se detecta TFPI en un 30% de las placas
estudiadas, produciéndose un disbalance entre TPFI y TF a
favor del segundo, resultando en una placa más
trombogénica.

Terapias de uso corriente aumentan la
concentración plasmática del TFPI; tanto las
heparinas regulares como las de bajo peso molecular aumentan unas
30 veces la concentración de TFPI libre y total, no
produciendo este efecto los inhibidores directos de la trombina:
hirudin, hirulog y argatroban en rangos de anticoagulación
con un KPTT entre 70 y 100 segundos. Asimismo, los marcadores de
generación de trombina, como el fragmento 1+2 y el
complejo trombina-antitrombina (TAT) son significativamente
menores en el grupo heparina comparado con los inhibidores
directos de trombina. Actualmente se está logrando
disminuir la formación de trombos en placas ricas en
lípidos mediante la inyección de TFPI
recombinado.

Una vez producida la ruptura de la placa, la magnitud de
la trombosis dependerá de factores locales y
sistémicos. Entre los factores locales se destacan: el
grado de disrupción de la placa, su grado de estenosis, el
sustrato tisular (placa rica en lípidos y
concentración de FT), la vasoconstricción y el
estado inflamatorio. Entre los factores sistémicos deben
mencionarse: los niveles de colesterol, de lipoproteína-A,
de catecolaminas y de fibrinógeno, la disminución
de la fibrinólisis endógena (aumento del inhibidor
del activador del plasminógeno – PAI-1), el incremento en
la reactividad plaquetaria y en la actividad procoagulante
(aumento del factor VII y aumento de generación y
activación de trombina).

Marcadores de
inflamación

Los marcadores séricos convencionales, como la
creatinkinasa y su isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad y
especificidad en la evaluación de riesgo inicial de los
síndromes coronarios agudos, sin valor para predecir el
primer evento en pacientes con factores de riesgo.

Una proteína de fase aguda ha sido definida como
aquella cuya concentración plasmática aumenta o
disminuye por los menos un 25% durante los procesos
inflamatorios. Los cambios en las concentraciones de estas
proteínas de fase aguda se deben, en gran medida, a
cambios en la producción por el hepatocito. Aunque los
reactantes de fase aguda responden comunmente en conjunto, no
todos ellos lo hacen uniformemente en pacientes con la misma
enfermedad. Estas variaciones se explicarían por la
producción de citocinas específicas, o por su
modulación en diferentes estados
patológicos.

Las citocinas son polipéptidos que
señalan cambios de funciones, producidos por
células activadas. Las citocinas presentan mœltiples
fuentes, mœltiples blancos y mœltiples funciones. Son
producidas durante el proceso inflamatorio y participan en
él, siendo los estimuladores líderes de la
producción de proteínas de fase aguda. Estas
citocinas asociadas a inflamación inducen la
producción de interleucinas, factor de necrosis tumoral
alfa, interferón gamma, factor de crecimiento de
transformación beta, etc. Producidas por una variedad de
tipos de células, las fuentes más importantes son
los macrófagos y monocitos, en los sitios de
inflamación. Las citocinas son inducidas por
transcripción genética.

La proteína C reactiva (PCR) es el marcador
inflamatorio más conocido y sobre el que existe una mayor
evidencia de su relación con las enfermedades
cardiovasculares. Los niveles de PCR se han asociado con el
pronóstico a corto y a largo plazo en los SCA y
también en la angina estable. Además, en los
pacientes con infarto agudo de miocardio las concentraciones de
PCR se correlacionan con la extensión de la necrosis, y es
también un predictor de riesgo de reestenosis y eventos
cardiovasculares tras la revascularización1. Con respecto
a su posible aplicación clínica es interesante
señalar que las estatinas son capaces de disminuir las
concentraciones de PCR de forma independiente a su efecto
hipolipidemiante. En el estudio JUPITER se estudió el
efecto del tratamiento con estatinas en una población
aparentemente sana que no presentaba hiperlipidemia, pero
sí elevación de los niveles de PCR, obteniendo una
reducción significativa en la incidencia de eventos
cardiovasculares mayores en el grupo tratado con
rosuvastatina.

A pesar de la amplia evidencia existente sobre la PCR,
todavía existen dudas sobre si debería ser
utilizada rutinariamente en la práctica clínica,
habiéndose publicado varias revisiones donde se pone en
duda su relevancia clínica. Como marcador
inespecífico de inflamación, la PCR puede estar
elevada por múltiples causas, la mayoría reflejando
injuria tisular, habiéndose encontrado incluso variaciones
de los niveles de PCR en función del origen
étnico.

Otros marcadores inflamatorios, como la molécula
de adhesión intracelular-1 (ICAM-1), la interleucina (IL)
6 o el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) también han
sido estudiados. Se ha observado que las concentraciones de la
ICAM-1 predicen la aparición de eventos coronarios y el
desarrollo de ateromatosiscarotídea en pacientes con
factores de riesgo, mientras que en pacientes con enfermedad
coronaria las ICAM-1 no fueron predictoras de eventos
cardiovasculares futuros. En sujetos sin enfermedad vascular, los
valores de IL-6 son predictores de enfermedad coronaria,
insuficiencia cardíaca e ictus, mientras que los niveles
de IL-6 en pacientes hospitalizados por un SCA resultaron
predictores de mortalidad cardiovascular.

En la tabla 1 se resume el valor pronóstico de
los principales marcadores inflamatorios. Es importante
señalar que incluso utilizando conjuntamente varios de los
marcadores inflamatorios, éstos sólo aumentan de
forma moderada la información aportada por los marcadores
de riesgo clásicos en la valoración del riesgo
individual de desarrollar enfermedad coronaria.

Tabla 1. Valor pronóstico de los marcadores
inflamatorios

Monografias.com

BNP: péptido natriurético cerebral; IAM:
infarto agudo de miocardio; ICAM-1: molécula de
adhesión intercelular-1; IL: interleucina; LP-PLA2:
lipoproteína asociada a fosfolipasa A2; MCP-1:
proteína quimiotáctica 1; PAPP-A: proteína
plasmática A asociada al embarazo; PCR: proteína C
reactiva; SCA: síndrome coronario agudo; SCASEST:
síndrome coronario agudo sin elevación del ST;
VCAM-1: molécula de adhesión vascular
celular-1.

Marcadores
inmunológicos linfocitos T CD4+CD28-

Los linfocitos T han sido sistemáticamente
encontrados en las placas ateroscleróticas, estando
implicados tanto en el inicio como en la progresión de la
enfermedad, además de contribuir a la
desestabilización de la lesión
aterosclerótica que da lugar a los SCA. Recientes estudios
han identificado un subgrupo de linfocitos T, denominados
CD4+CD28-, que se encuentra implicado en la
inestabilización de la placa aterosclerótica y la
recurrencia de eventos coronarios agudos.

El CD28 es un receptor de membrana presente en los
linfocitos T que transduce las señales recibidas por
moléculas coestimuladoras de la familia B7, necesarias
para la correcta activación de los linfocitos T. Este
subgrupo de linfocitos se caracteriza por la producción de
mayores niveles de interferón-? (IFN-?), TNF-a e IL-2,
además de presentar capacidad citotóxica mediada
por enzimas citolíticas, como las perforinas, granzima A y
granzima B, que normalmente están presentes en los
linfocitos T CD8+, pero no en los linfocitos T CD4+.
Además, estas células han demostrado ser
resistentes a los mecanismos de apoptosis celular, debido a una
mayor actividad de la proteína antiapoptótica
Bcl-2, y no son sensibles a la regulación por los
linfocitos T reguladores, lo que lleva a su anormal
expansión y acumulación. Por último, este
subgrupo de linfocitos no expresa en su membrana el ligando para
CD40 lo que las inhabilita para producir las señales
necesarias para la producción de anticuerpos por los
linfocitos B.

Las manifestaciones más severas de la enfermedad
arterial coronaria, como son el infarto agudo de miocardio y la
muerte súbita, son el resultado de la ruptura de la placa
aterosclerótica que lleva a la formación de un
trombo y la oclusión de la arteria. Se han observado altos
niveles de IFN-? así como un incremento de CD4+CD28- en
pacientes con angina inestable en relación con los
pacientes con angina estable. Además, los niveles de IFN-?
se correlacionan directamente con los niveles de CD4+CD28-, lo
que sugiere que este grupo de linfocitos son la principal fuente
de IFN-?. Además, se ha observado una preferencia en la
acumulación de linfocitos T CD4+CD28- en placas
ateroscleróticas inestables con respecto a las lesiones
estables. De hecho, se ha sugerido un papel directo en la
desestabilización de la placa, dada su potencial capacidad
de lisis sobre las células endoteliales (CE), que es un
conocido desencadenante de inestabilización y ruptura de
la placa aterosclerótica. Por último, recientes
estudios han mostrado que niveles elevados de este subgrupo de
linfocitos son un predictor independiente de eventos
cardiovasculares futuros en pacientes con angina
inestable.

SISTEMA CD40/CD40 LIGANDO

El sistema CD40/CD40 ligando (CD40L) es otro de los
mecanismos implicados en la relación entre
inflamación y aterotrombosis. El CD40 es un receptor de
membrana expresado principalmente por los linfocitos B, aunque
también puede estar presente en la superficie de otras
células, como las CE, las células musculares lisas
o las plaquetas, la mayoría de las cuales también
expresan el CD40L. La expresión de CD40 y de CD40L es
inducida por estímulos inflamatorios, como las IL-1, IL-3
e IL-4, el TNF-a y el IFN-?. La activación de CD40
desencadena una serie de procesos intracelulares que llevan a la
sobreexpresión de los genes proinflamatorios y
proaterogénicos. Este sistema es regulado a través
de la vía del óxido nítrico, de forma que la
inhibición del óxido nítrico sintasa induce
la activación y la consiguiente sobreexpresión de
CD40.

La expresión del complejo CD40/CD40L interviene
en el desarrollo de la aterosclerosis, aunque los mecanismos
implicados están aún por esclarecerse. En estudios
in vitro, la interacción entre CD40/CD40L en la superficie
de las CE lleva a la activación del endotelio y a la
expresión de moléculas de adhesión, lo que
sería un paso inicial en el desarrollo de la placa
aterosclerótica. También se ha observado que esta
interacción induce la maduración y la
activación de las células dendríticas, que
regulan la infiltración de los linfocitos T, que se
encuentra típicamente en las placas
ateroscleróticas inestables. Por último,
también induce la expresión de metaloproteasas que
degradan el colágeno intersticial y la capa fibrosa de las
placas de ateroma, llevando a la inestabilidad de la placa y su
ruptura.

Tras la activación celular, la parte extracelular
del CD40L es liberada a la circulación en forma de CD40L
soluble (sCD40L). Las plaquetas liberan más del 95% del
sCD40L circulante. Esta forma soluble interacciona con la
integrina Mac-1, presente en las células del sistema
monocito-macrófago, induciendo la migración y la
adhesión de células inflamatorias. Además,
el sCD40L también se une a los receptores de la GP
IIb/IIIa, induciendo su activación. En estudios in vitro
se ha observado que los antagonistas de la GP IIb/IIIa reducen la
liberación de sCD40L por las plaquetas activadas.
Pacientes, tanto con angina estable como con SCA, presentan
niveles elevados de sCD40L y se ha sugerido como posible marcador
pronóstico. De hecho, la evidencia sugiere que reducir los
niveles de sCD40L mediante el uso de fármacos habituales,
como los antiplaquetarios, podría mejorar el
pronóstico. Sin embargo, su papel en la aterosclerosis
debe ser esclarecido, ya que, dado que su principal fuente son
las plaquetas, el sCD40L puede ser más una señal de
la activación plaquetaria que presentar un efecto directo
en el desarrollo de la placa ateromatosa.

SISTEMA FAS/FAS LIGANDO

El sistema Fas/Fas ligando (FasL) interviene en los
procesos de apoptosis celular, de tal forma que la unión
de FasL a su receptor desencadena la apoptosis o muerte celular
programada de la célula que expresa el receptor. La
presencia de estímulos inflamatorios es capaz de disminuir
la expresión de FasL en las CE, facilitando de este modo
la acumulación de células inflamatorias en las
etapas iniciales de la formación de la placa
aterosclerótica. Se ha observado una relación
lineal entre las concentraciones de la forma soluble de FasL
(sFasL) y la respuesta vasodilatadora a la hiperemia reactiva en
pacientes con CAD, sugiriendo que la sFasL puede ser un marcador
de disfunción endotelial5. En consistencia con estos
hallazgos, se han encontrado niveles disminuidos de sFasL en
pacientes con alto riesgo cardiovascular, aunque se necesitan
nuevos estudios para determinar su valor
pronóstico.

HEAT SHOCK PROTEINS

Las heat shock proteins (HSP) son una familia de
proteínas cuya función es facilitar el ensamblaje
correcto de las proteínas, así como también
favorecer la eliminación de las proteínas que
están dañadas de forma permanente. Las HSP70 se
encuentran disminuidas en pacientes con aterosclerosis y se ha
observado una correlación inversa entre los niveles de
HSP70 y el grosor íntima-media carotídeo en
pacientes hipertensos. Además, la presencia de niveles
elevados de HSP70 se relaciona con menor riesgo de enfermedad
coronaria y un menor número de vasos afectados en la
coronariografía.

Lipoproteínas y
trombogénesis

El papel de las lipoproteínas, inicialmente
asociado al transporte del colesterol y de triglicéridos a
los tejidos periféricos, y sobre todo por la
participación de las dislipidemias en el desarrollo de la
aterosclerosis, viene siendo revisado en lo que se refiere a
suinfluencia en la trombogénesis, en especial en la
asociación con el riesgo para inestabilización de
la placa aterosclerótica.

Quilomicrones (Qm): formados en el
intestino, los Qm son los responsables del transporte de los
lípidos provenientes de la dieta, que pasaron de la
circulación linfática para la sistémica,
sufren hidrólisis de triglicéridos por la
acción de la lipasa lipoproteica, dando origen a los
remanentes de quilomicrones. Durante este proceso, son formados
ácidos grasos que tienden a crear una carga negativa en la
superficie de esas lipoproteínas, lo cual está
asociado a la activación del factor VII de la
coagulación, que activado irá a interactuar con el
factor residual iniciando el proceso de formación del
trombo. De esta manera se puede explicar la ocurrencia de
fenómenos trombóticos después de comidas
ricas en grasas saturadas, sobretodo en individuos obesos,
diabéticos o sedentarios, todos "referidos" para un mayor
riesgo trombogénico.

Lipoproteínas de baja densidad
(LDL-c): niveles séricos aumentados de LDL-C
también están asociados a mayor riesgo
trombogénico, pues inducen a alteraciones
intraplaquetarias con aumento de su acidez por anormalidades de
la bomba sodio/potasio, que determina un aumento del calcio
citosólico y la consecuente activación plaquetaria,
con la liberación de sustancias protrombóticas como
prostraglandina H2 (PGH2) y el tromboxano A2 (TXA2), producto de
la acción de la cicloxigenasa. Simultáneamente
ocurre una mayor expresión de los receptores de
agregación (GP IIb/IIIa) y de adhesión (GP Ib), lo
que facilita la disposición del fibrinógeno como
ligante de las plaquetas y la adhesión al endotelio por el
factor de Von Villebrand. Una mayor expresión del factor
residual parece estar asociada a aumentos de la fracción
de LDL-c.

Lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL-c): las VLDL-c son producidas en el hígado y
cuando sus niveles séricos están aumentados se
correlacionan con mayores concentraciones de fibrinógeno,
mayor expresión del inhibidor del activador del
pasminógeno residual (PAI-1) y activación del
factor VII. La elevación de las VLDL-c es causa de
hipertrigliceridemia que puede ser secundaria a síndrome
metabólico, donde el estado de hiperinsulinemia estimula
mayor producción hepática de VLDL-c, de igual forma
ocurre enla diabetes, el hipotiroidismo y las dolencias renales.
Otras complicaciones asociadas a hipertrigliceridemia como
obesidad, sedentarismo y alcoholismo también tienen,
potencialmente, mayor riesgo trombótico.

Lipoproteína (a).Lp(a): la Lp(a)
es una lipoproteína rica en colesterol semejante a la
LDL-c que presenta una apolipoproteína adicional, la
Apo(a), cuya característica principal es una semejanza
estructural con el plasminógeno, compitiendo con este por
los sitios de unión, inhibiendo, por tanto, la
fibrinolisis, además de ejercer los mismos efectos
deletéreos a la hemostasia de la LDL-c.

Lipoproteína de baja densidad oxidada
(LDL-ox):Ehara y otros en el año 2001
estudiando pacientes con síndromes coronarios agudos,
demostraron por primera vez que niveles plasmáticos
elevados de LDL-ox se relacionan directamente con la
inestabilización de la placa en lesiones
ateroscleróticas de arterias coronarias humanas. En
estudio in vitro, avalaron los efectos tóxicos de
la LDL-ox sobre la proliferación, la mortalidad
espontánea y la angiogénesis de células
endoteliales de arterias coronarias humanas en cultivo (Xavier
HT. Efectos de la lipoproteína LDL-oxidada sobre la
proliferación, motilidad espontánea y
angiogénesis in vitro de células
endoteliales de arterias coronarias humanas. Demostrando la
citotoxicidad de la LDL-ox en concentraciones semejantes a las
detectadas en el plasma.

Lipoproteína de alta densidad
(HDL): las HDL-c son lipoproteínas relacionadas con un
enorme poder antiaterogénico, representado por el
transporte reverso de colesterol de los tejidos
periféricos al hígado, acciones antiinflamatorias y
antioxidantes del plasma y la pared arterial y también
parecen ejercer un efecto protector sobre la hemostasia.25
Niveles séricos elevados de HDL-c, especialmente de
partículas ricas en apolipoproteínas A1 y E,
están asociadas a estados de menor viscosidad
sanguínea, inhibición de expresión del
factor tisular y menor activación plaquetaria,
potencializando la acción antiagregante de la
prostaciclina.

Los principales mecanismos biológicos por los
cuales los AGS de cadena larga aumentan el riesgo ECV, basado en
la evidencia actual, se detallan a continuación y se
presentan en forma resumida en la Figura 1.

Monografias.com

Figura 1. Acciones biológicas de los
ácidos grasos saturados (AGS) que aumentan el riesgo
de enfermedades cardiovasculares (ECV). HDL:
Lipoproteínas de alta densidad, LDL
lipoproteínas de baja densidad, IDL
lipoproteínas de densidad intermedia, VLDL
lipoproteínas de muy baja densidad, LpL lipasa
ipoproteica, ?: aumenta, ?: disminuye.

Aumento en los niveles de colesterol
plasmático

a) Los AGS disminuyen el número de
receptores hepáticos de LDL afectando de esta manera
la depuración de lipoproteínas. Se ha visto que
los AGS disminuyen la expresión génica de la
proteína del receptor de LDL a nivel hepático
lo que lleva al aumento de las LDL circulantes y por ende del
colesterol total y LDL
b) Aumento de la secreción
hepática de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL) y producción de colesterol LDL aumentan la
actividad de la familia de proteínas que se unen al
factor de trascripción del elemento regulador de
esteróles (SREBP) y como consecuencia aumenta la
transcripción de los genes lipogénicos (FAS,
SDC-1). Además estimula la activación del
co-receptor nuclear hepático-X/ ác. retinoico
promoviendo la secreción de VLDL. Al mismo tiempo los
AGS disminuyen la degradación intracelular
no-proteosomal de la apoproteína B-100. De esta manera
el aumento de lipoproteínas enriquecidas con AGS
permitiría que dicha partícula escape a ser
degradada por esta vía . Esto se traduce en un aumento
del colesterol total y triglicéridos
plasmáticos (TG)

Clasificación de las lesiones
ateroscleróticas

La clasificación de Stary5, 15 es la más
útil para tipificar las lesiones ateroscleróticas:
las lesiones I, II y III se caracterizan por la deposición
de lípidos en la íntima con grados crecientes de
CML.

Tipo I: es la lesión inicial, que
consiste en depósitos de lípidos en la
íntima arterial, únicamente perceptibles mediante
técnicas químicas o de microscopía. Se
pueden observar células espumosas de forma
aislada.

Tipo II: también denominada como
estría grasa. Aparece como una lesión amarillenta
en la superficie arterial, pudiéndose observar una o
más hileras de células espumosas situadas,
primeramente, en la zona más profunda de la capa de
proteoglucanos. También podemos encontrar CML, las cuales
se pueden cargar de colesterol y de sus ésteres, y de
linfocitos T en menor medida, aunque estas células apenas
se desarrollan y no existe lesión visible o deformidad de
la íntima arterial. De igual forma existen
depósitos lipídicos extracelulares,
únicamente visibles mediante micoscopía
electrónica.

Se pueden encontrar dos subtipos de lesión: la
IIa de tendencia progresiva, y la IIb que solo aparece en casos
en los que las lipoproteínas aterogénicas se
encuentren en niveles superiores a los normales. Predominan en
este tipo de lesión los ésteres de colesterol,
principalmente los oleatos, linoleatos, colesterol libre y los
fosfolípidos.

Estas lesiones se encuentran localizadas de forma
predominante en los ostiums de salida de las distintas
colaterales de la aorta.

Tipo III: se denomina como lesión
intermedia o preateroma. Está caracterizada por
pequeñas acumulaciones lipídicas extracelulares
visibles mediante microscopía convencional, que no suelen
formar cristales de colesterol. Estas acumulaciones interrumpen
la disposición ordenada de las células espumosas e
inhiben la proliferación de las CML situadas en la
íntima. Los lípidos acumulados van a incrementar en
gran medida el contenido de colesterol libre, de ácidos
grasos y de esfingomielina. La unión de diferentes
acúmulos de lípidos del tipo III van a dar lugar a
la formación del núcleo lipídico.

Las lesiones IV, V y VI son las
denominadas lesiones avanzadas, ya que a partir de este grado
evolutivo las lesiones son potencialmente capaces de originar
sintomatología, y muestran la existencia de
desorganización estructural.

Tipo IV: es la denominada como ateroma
propiamente dicho y suele aparecer a partir de la tercera
década. Los acúmulos lipídicos aumentan
formando un núcleo lipídico (core) a nivel de la
íntima. Esta lesión produce una
desorganización y un engrosamiento intimal adaptativo,
situándose excéntricamente en la pared del vaso. El
acúmulo lipídico desplaza a las CML existiendo,
entre el núcleo lipídico y la células
endoteliales, una capa de proteoglucanos, en la que pueden verse
macrófagos, linfocitos y alguna CML. La disminución
de la luz arterial es mínima, debido a que no se produce
formación de colágeno, trombosis ni hematoma en la
placa.

Tipo V: se denomina como fibroateroma o
bien como Va. En la zona íntima más próxima
a la luz del vaso se forma una capa de tejido fibroso, sobre el
núcleo lipídico, compuesta fundamentalmente por
colágeno sintetizado por las CML como consecuencia de la
desorganización de la íntima. Esta va a reemplazar
a la capa de proteoglucanos, con lo que se va a producir la
disminución progresiva de la luz vascular.

En este tipo de lesión se puede observar a nivel
de la media, una disminución de las CML y un aumento de
los macrófagos, linfocitos y de los depósitos de
lípidos, lo que puede llevar a la debilitación de
la pared arterial y favorecer la formación de aneurismas.
Esta lesión suele aparecer a partir de la cuarta
década.

Tipo VI: está denominada como
fibroateroma complicado. Son las lesiones resultantes del proceso
evolutivo de los tipos IV y V. Va a aumentar el crecimiento y la
complejidad de las lesiones, pudiéndose clasificar en
función del tipo de complicación: VIa (fisuras),
VIb (hemorragias) y VIc (trombosis). Se puede producir la
inhibición de la fibrinolisis debido a un aumento del
fibrinógeno o por niveles altos de la Lp(a), como
consecuencia de la disrupción de la placa. La
morbimortalidad de la enfermedad aterosclerótica es
fundamentalmente producida por este tipo de lesiones.

Las lesiones VII y VIII corresponden con la fase final
del proceso evolutivo de la aterosclerosis, produciéndose
el cambio de los acúmulos lipídicos y las
células muertas por colágeno, calcio o
ambos.

Tipo VII: se denomina como calcificada o
bien como Vb. Se produce por la calcificación del
núcleo lipídico o de otras partes de la
lesión, predominando sobre el acúmulo
lipídico. Este proceso de calcificación es de tipo
distrófico y más que agrandar la lesión, lo
que haces es impedir su progresión. Se ha demostrado que
en las CML de las placas ateromatosas de la aorta, la presencia
de osteopontina, proteína presente en la matriz
ósea, favorece la adhesión intercelular.

Tipo VIII: está denominada como
lesión fibrosa o bien como Vc. Se produce un aumento del
tejido fibroso sobre el acúmulo lipídico. Consiste
fundamentalmente en colágeno, que sustituye al
núcleo lípidico o a un hematoma previo, en un
intento de curación total de la lesión. Se
encuentra de forma predominante en las extremidades
inferiores.

Factores de
riesgo cardiovascular

Se llaman factores de riesgo aquellas
características personales y hábitos de vida que se
relacionan, de modo independiente, con la probabilidad de
desarrollar ECV. Existen dos tipos de factores de riesgo: unos no
modificables, como la edad, el sexo y la herencia y otros son
factores modificables que pueden ser prevenidos o bien
controlados con tratamiento médico o modificando los
hábitos higiénico-dietéticos.

Edad y sexo:

Está aceptado que tanto la incidencia como la
prevalencia de las ECV aumentan con la edad, ya que está
asociada con la progresiva disfunción endotelial, aunque
la ateroesclerosis coronaria y cerebral tiende a ocurrir
más tarde en mujeres, pero aumenta con la edad en ambos
sexos.

Los varones tienen un riesgo relativo de enfermedad
aterosclerótica de 1,66 respecto a las mujeres, en las
que, además, su aparición tarda más y
evoluciona peor. La frecuencia de cardiopatía coronaria
aumenta en las mujeres después de la menopausia, aunque
nunca más que la de los varones. Los hombres además
poseen unos niveles de HDL menores que las mujeres debido
posiblemente a la diferente proporción de
andrógenos y estrógenos48.

Herencia:

La historia familiar constituye un factor de riesgo
independiente con una fuerza de asociación similar a la
del tabaco, la hipertensión arterial o la
hipercolesterolemia.

La mayor susceptibilidad genética para padecer
enfermedad coronaria u otras presentaciones clínicas de la
arteriosclerosis tiene su traducción bioquímica,
apareciendo en forma de dislipemias, resistencia a la insulina,
niveles altos de fibrinógeno, homocisteinemia o
lipoproteína a. La aparición de enfermedad vascular
precoz en los progenitores suele ser un marcador de
afectación temprana en la siguiente
generación.

Hipertensión arterial

Un número elevado de estudios
epidemiológicos han demostrado que las cifras elevadas de
presión arterial (diastólica y sistólica)
son un factor de riesgo para la enfermedad coronaria, la
insuficiencia cardiaca, la enfermedad cerebrovascular y la
insuficiencia renal.

Por otro lado, diferentes estudios clínicos con
fármacos antihipertensivos han demostrado que la
reducción y mantenimiento de las de la presión
arterial a valores considerados como normales (inferiores a
140/90, en población general o inferiores a 130/80, en
pacientes con diabetes o con afectación renal) reducen en
forma significativa el riesgo de ECV.

Cuando la edad supera los 60 años, la
reducción de la presión arterial sistólica
por debajo de 160 disminuye la mortalidad general, al igual que
la cardiovascular.

Dislipemia:

Entre los valores de colesterol total y los de baja
densidad (LDLc) existe una asociación fuerte y positiva
con el riesgo de eventos cardiovasculares, en especial de
enfermedad coronaria.

Por su parte, el colesterol de alta densidad (HDLc)
cumple un papel protector para la enfermedad cardiovascular
(trasporta colesterol de la pared arterial al hígado para
ser metabolizado) existiendo una relación inversa, entre
los niveles de HDLc y el riesgo de desarrollo de una enfermedad
cardiovascular.

La hipercolesteremia es uno de los principales factores
modificables de la enfermedad cardiovascular. El estudio
MultipleRisk Factor Intervention Trial demostró la
existencia de una relación continua y gradual (sin umbral
para el comienzo de esa relación) entre la colesteremia y
la mortalidad por cardiopatía isquémica55. La
reducción de la colesteremia produce una
disminución de la incidencia y mortalidad por
cardiopatía isquémica y enfermedad cardiovascular
en general, tanto en prevención primaria como en
secundaria.

Tabaquismo:

El consumo de tabaco constituye uno de los principales
riesgos para la salud del individuo y es la causa más
importante de morbimortalidad prematura y prevenible en cualquier
país desarrollado.

Se asocia a un aumento de la progresión de la
aterosclerosis y de los fenómenos trombóticos. En
España el tabaco fue responsable en 1998 de 7.116 muertes
por cardiopatía isquémica y 5.103 por enfermedad
cerebrovascular, lo que supone el 29% de las muertes coronarias y
el 29% de las muertes cerebrovasculares en varones y el 3% de las
muertes coronarias y el 2,5% de las muertes cerebrovasculares en
mujeres.

En pacientes con enfermedad coronaria, el riesgo de
padecer un nuevo episodio coronario disminuye a los 2-3
años de la cesación tabáquica al mismo nivel
de los que nunca habían fumado, mientras que en
prevención primaria el riesgo de un primer episodio
coronario no se reduce hasta el nivel de los no fumadores hasta
pasados los 10 años de cesación del hábito
tabáquico.

Diabetes mellitus (DM):

La DM es una enfermedad crónica cuya morbilidad y
mortalidad a largo plazo deriva de las consecuencias del
desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica. La DM
tipo 2 es la forma más frecuente y su prevalencia
está aumentando de manera paralela al incremento de la
edad poblacional y a la incidencia de la obesidad e inactividad
física en las sociedades de países
desarrollados.

La cardiopatía isquémica es la principal
causa de muerte en pacientes con DM tipo 260. Existen evidencias
de que los pacientes diabéticos que no han sufrido un
síndrome coronario agudo tienen el mismo riesgo de
padecerlo que aquellos no diabéticos que lo han sufrido
previamente61. Esto sugiere que, subyacente a la DM, puede
existir una extensa aterosclerosis coronaria sin una obvia
manifestación clínica. Además, el riesgo de
muerte por un acontecimiento cardiovascular en los pacientes
diabéticos es doscuatro veces mayor que en la
población no diabética.

Síndrome metabólico

Caracterizado por un conjunto de anormalidades asociadas
con la resistencia a la insulina. Además de
intolerancia a la glucosa, los pacientes presentan
hipertensión yobesidad. En conjunto, se
induce hiperlipidemia, que genera daño
endotelial.

Lipoproteína (a)

Una forma alterada de LDL que contiene un fragmento de
la apolipoproteína B-100 de la LDL unida a la
apolipoproteína A. Los niveles de lipoproteína (a)
están asociados con riesgo coronario y cerebrovascular,
independientemente de los niveles totales de colesterol o
LDL.

Factores que afectan
la hemostasis

Algunos marcadores de la función
hemostática o fibrinolítica (como un nivel elevado
de inhibidor del activador del plasminógeno) son
predictivos de sucesos ateroescleróticos mayores, como
infarto de miocardo o derrame cerebral. La trombina, tanto
como procoagulante como proinflamatorio, y los factores derivados
de plaquetas, son contribuyentes fundamentales de la
patología vascular.

Otros factores, con un efecto menos pronunciado o
más difícil de cuantificar, incluyen:

Vida sedentaria, con poco ejercicio
físico, ya que éste modifica muchos factores de
riesgo, y en última instancia disminuye la respuesta
inflamatoria en la pared de las arterias.
Estrés, asociado a un estilo de vida
competitivo (personalidad "tipo A").
Obesidad, a menudo asociada con hipertensión,
diabetes, hipertrigliceridemia y niveles bajos de
HDL.
Infecciones por Chlamydia
pneumoniae.

Enfermedades
ateroescleróticas

Las enfermedades que forman el síndrome de
ateroesclerosis y que se caracterizan por afectación de
las arterias por placas de ateroma y en consecuencia
obstrucción al flujo sanguíneo o isquemia son,
dependiendo de la arteria del órgano afectado:

Cardiopatía isquémica,
con su máximo representante el infarto agudo de
miocardio, en el corazón.
Accidente Vascular cerebral, en
forma de ictus o trombosis cerebral o hemorragia cerebral, en
el sistema nervioso central.
Claudicación intermitente,
con su máxima gravedad de isquemia arterial aguda de
miembros inferiores.
Disfunción eréctil: Es
la principal causa de impotencia en personas mayores de 40
años.
Colitis isquémica, es un
área de inflamación (irritación e
hinchazón) causada por interferencia con el flujo
sanguíneo al colon (intestino grueso), en las arterias
de los intestinos.
Aneurisma de aorta, con su
máxima gravedad en la disección de
aorta.

Tratamiento

Consiste en la prevención:

Prevención primaria: Para evitar
que aparezcan los factores de riesgo como la
hipercolesterolemia o la hipertensión arterial. Para
ello se debe promover estilos de vida saludables como una
dieta correcta o dieta mediterránea,
aumentar la actividad física y evitar el
consumo de tabaco.
Prevención secundaria: Consiste
en la administración de fármacos o volver a un
estilo de vida saludable cuando los factores de riesgo han
aparecido. Entre los medicamentos utilizados para el
tratamiento de la ateroesclerosis tenemos:

estatinas: moléculas que inhiben la
HMG-CoAreductasa, y por tanto la síntesis de
colesterol endógeno;
colestiramina: inhibe la absorción intestinal
de las sales biliares, lo que desinhibe la
conversión hepática del colesterol en sales
biliares;
gemfibrozil: activa el factor de
transcripción PPAR-a, modificando la
expresión de genes implicados en el metabolismo de las
lipoproteínas: aumento de la lipoproteína
lipasa, disminución de la secreción
hepática de VLDL;
ácido nicotínico: hipolipemiante
(disminuye sobre todo
los triglicéridos);
ezetimibe: inhibe la absorción intestinal de
colesterol;
orlistat (Xenical): inhibidor de
las lipasas, inhibe la absorción intestinal de
las grasas (con lo que las heces se vuelven grasas,
según el régimen); no se absorbe;
ácido ursodeoxicólico: solubiliza los
cálculos de colesterol, disminuye la
concentración de colesterol en las vías
biliares.

Prevención terciaria: Es el
tratamiento específico de cada una de las enfermedades
que provoca el síndrome de ateroesclerosis.

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