Algo acerca de las proteínas morfogenéticas o proteínas BMP

Introducción

Desde la época de los estudiosos griegos ya se
tenía la idea de que el tejido óseo posee hueso
poseía potencial considerable para su regeneración
y reparación, y esta idea fue provocada al notar la forma
en que se "consolidaban ", se sanaban sin explicación
clara las fracturas óseas.

Por los años de 1889 el cirujano norteamericano
Nicolás Senn comenzó a utilizar implantes
óseos desmineralizados tratando de restaurar los huesos
rotos. Él describe la utilidad de los implantes
óseos descalcificados en el tratamiento de la
osteomielitis y ciertas deformidades óseas, y luego,
Pierre Lacroix propone a la osteogenina, sustancia
hipotética , como un factor de crecimiento responsable del
inicio de crecimiento óseo . Los factores de
crecimiento
óseo son polipéptidos que llegan
a la matriz ósea, donde quedan retenidos y ejercen su
acción biológica, por lo que se dice que son
factores de acción local.

Los polipéptidos pueden dividirse en
factores exógenos o endógenos según se
produzcan fuera del hueso o en el propio hueso,
respectivamente. Los factores endógenos son secretados por
los osteoblastos, células derivadas de las células
osteoprogenitoras, cuya función principal es la
síntesis de las fibras y sustancia fundamental del
hueso.

La base biológica de la morfogénesis
ósea se demostró por Marshall R. Uris, quien en
1965, descubrió que la matriz extracelular del hueso
poseía la habilidad de inducir formación de hueso
nuevo. Cabe aclarar que para esa época no se
conocía nada acerca de transductores ni mediadores y menos
acerca de células madre, y que ellas se podrían
encontrar en el periostio , en el endostio, e incluso hasta en la
pulpa dental y las grasas.. Tampoco se conocía todo lo que
conocemos en la actualidad acerca de la acción del ADN
cromosómico y su "despertar" por medio de las
moléculas proteínicas que partiendo desde los
cromosomas inducen, "despiertan" la formación de
órganos, y viceversa por medio de lo que ya hemos
denominado como sustancias transductoras o moléculas
facilitadoras. Urist hizo el descubrimiento clave que,
segmentos de hueso liofilizado indujeron la formación de
hueso cuando se implanta en bolsas musculares en conejos.
Este descubrimiento fue publicado en 1965 por Urist en Science.
Fue el mismo Urist quien en 1973, con su equipo lograron extraer
del tejido óseo una mezcla proteica heterogénea con
propiedades para formar hueso en partes blandas, y que
recibió el nombre de "proteína morfogenética
ósea" y propuso el nombre de "proteína
morfogenética ósea" en la literatura
científica en el Journal of Dental Research, en 1971.
Ahora en esta años 2014, cien años
después de los estudios de Senn, Wang y colaboradores.
aislaron, mediante la extracción química de matriz
ósea bovina, una fracción proteica altamente
inductiva con un peso molecular de 30.000 y por medio de su
trabajo demostraron que la inducción no es más que
una cantidad de movimientos de sustancias intracelulares, serie
continua de eventos, "cascada" de varios pasos secuenciales.
Los pasos clave en esta cascada son la quimiotaxis, la mitosis y
la diferenciación.

Las proteínas morfogenéticas del
hueso, o Bone Morphogenetic
Proteins (BMPs) son factores de
crecimiento que pertenecen a la familia de los factores de
crecimiento transformantes TGF-beta ( TGF ),constituyen
una súper familia de proteínas, con la capacidad
de inducir fuertemente la formación
de hueso nuevo, cartílago y tejido
conectivo . Actualmente se les denomina como Transductores, o
facilitadores, aunque como veremos luego su papel es el de
inducir, despertar en las células madre la denominada
predeterminación celular.

Recientemente , Wan-GEN La y colaboradores han
comprobado que las proteínas morfogenéticas de la
familia BMPs son las más poderosas proteínas
inductoras de regeneración ósea.. Dentro de ellas,
se ha comprobado por ejemplo cómo las BMP2 son un factor
de crecimiento que induce ósteo diferenciación de
las células madre y ha sido usada clínicamente para
regeneración ósea.

En la familia BMP también se incluyen los
llamados factores de crecimiento-/diferenciación
(growth differentiation factor, GDF.

Receptores de
BMPs y células blanco(diana)

Los estudios de Urist demostraron que la
diferenciación de las células
mesenquimáticas pluripotentes son los receptores de las
propiedades ósteo-inductoras de las BMPs, es decir,
demostraron cómo se efectúa el papel de
inducción de BMP sobre las células mesenquimales, e
incluso sobre las células madre para que se inicie la
diferenciación de éstas y que vayan produciendo
derivados. En términos embriológicos y
genéticos, la llamada predeterminación que
denominaba Patten M Bradley, es "motivada, despertada, inducida",
por la acción de la familia de las proteínas BMP
sobre células madre y células
mesenquimales.

En ese proceso inicial de diferenciación dichas
células madre y células mesenquimales constituyen
lugares diana de las BMPs en tejidos blandos, tales como
músculo, periostio y tejido subcutáneo, así
como en las células madre de la médula ósea.
La forma en la cual se inicia la actividad biológica las
BMPs es por medio de unión a receptores existentes en la
superficie de estas células diana o blanco. Diversos
estudios han revelado que los receptores de TGF- ßs y BMPs
están emparentados.

Hasta este año 2014, se han aislado y clonado
más de 40 variedades de BMPs de diferentes tejidos. Las
proteínas BMP-1 a BMP-7 están presentes en los
tejidos óseos humanos, y las BMP-2 a BMP-7 tienen
propiedades osteoinductivas. Dudley y colaboradores han comentado
que aproximadamente , existe un microgramo de cualquiera de estas
proteínas por kilogramo de tejido óseo.

Aunque inicialmente la familia de BMP fue conocida,
descubierta por su capacidad para inducir la formación de
hueso y cartílago, las BMPs, actualmente se ha llegado a
conocer que son , dicen los investigadores, considerados para
constituir" Orquestar", nosotros decimos dirigir un grupo de
señales morfogenéticas básicas en la
morfogénesis y arquitectura de los tejidos en todo el
cuerpo.

Tal como hemos dicho, las primeras BMPs fueron aisladas,
y reconocidas originalmente, en virtud de sus propiedades de
formación ósea. Esta acción osteoinductiva
es llevada a cabo por las BMP-2 a BMP-7, localizadas en la matriz
ósea, y también por la BMP-14 (GDF-5).

Los investigadores han demostrado cómo la
implantación heterótoma, es decir, intramuscular de
dichas BMPs, creadas mediante ingeniería genética,
conduce, en la rata, a la formación de hueso en tres
semanas. Se estudió que el proceso es un proceso de
formación de hueso endocondral en cascada, que para
nosotros no es más que la comprobación del proceso
que sufren las células madre para multiplicarse, luego
transformarse algunas en células mesenquimales y estas en
condroblastos que son células cartilaginosas , las cuales
serán reemplazadas por hueso: todo esto es el proceso de
determinación que hemos mencionado desde párrafos
anteriores y que para la época de quienes descubrieron a
las células morfogenéticas no tenía
todavía explicación. El proceso que encontraron
estaba así desarrollado: en los primeros cuatro
días de implante se produce una migración de
células diana pluripotentes y mesenquimales, que se
encuentran en pequeñas cantidades en los tejidos blandos
próximos al esqueleto, así como en el tejido de
sostén. Este primer efecto se denomina quimiotaxis. Como
resultado de esto, hacia el final de la primera semana se produce
una proliferación de células pluripotentes, seguida
de su diferenciación en condrocitos. Dos semanas
después del implante, el nuevo cartílago muestra
una calcificación de su matriz, que es acompañada
por una invasión capilar del tejido. Hacia la tercera
semana desde el implante, ya aparece hueso, con evidentes
trabéculas óseas individuales que aportan
estabilidad biomecánica, así como partes de
médula ósea hematopoyética activa.
Concluyeron los investigadores observando que para la
activación de este proceso en cascada bastan unos pocos
miligramos de las correspondientes BMPs. Tanto el volumen como la
velocidad de formación ósea muestran una
dependencia directa con la cantidad de proteína
implantada. Los estudios concluyen en que de la familia de las
BMPs, la BMP-2 y BMP-7 son las que poseen mayor poder
osteoinductivo. La BMP-4 tiene una acción osteoinductiva
de alrededor del 50% respecto a la BMP-2. En comparación
con esta última, las BMP-3 y BMP-5 presentan una
acción significativamente retardada, siendo necesarias
mayores dosis para conseguir la inducción
ósea.

Se está estudiando cómo el funcionamiento
de las señales de BMP, importante en la fisiología,
se destaca por la gran cantidad de funciones para
señalización de BMP en los procesos
patológicos. También se está estudiando si
el papel de las BMP en enfermedades de tipo cancerosas se deben a
una regulación deficiente del sistema de
señalización BMP.

En general, aunque luego haremos una enumeración
de los posibles papeles que juegan las BMPs en la
morfogénesis humana, se considera que , en general, las
BMPs desempeñan un papel decisivo en la
diferenciación embrionaria de tejidos y órganos,
así como en su capacidad osteoinductiva
postfetal.

En párrafos anteriores hemos hablado acerca de
que en el desarrollo embrionario humano, BMP4 es una
molécula de señalización crítica
requerida para la diferenciación temprana del
embrión y el establecimiento de un eje dorso-ventral;
mencionamos la participación de BMP en formación de
esqueleto; así, trabajos de Kingsley y
Grubber, Cell 71: 399-410 (1992),
demostraron que las BMP2, 3,4,6 y 7 participan activamente en el
desarrollo del esqueleto: Es más demostraron cómo
ellas se expresan parcialmente y en momentos diferentes en las
porciones de esqueleto durante la morfogénesis , y por lo
mismo dedujeron y afirman que las diferentes BMPs
desempeñan funciones de control
específicas.

Vukicevic et al., J. Histochem.
Cytochem. 42: 869-875 (1994), pudieron demostrar
en desarrollo de embriones humanos, que la BMP3, denominada
anteriormente como osteogina, se expresa durante el desarrollo
del pulmón, el riñón y el intestino.
Dudley et al., Genes Develop. 9:
2795-2807 (1995) demostraron que la BMP6 desempeña un
papel importantísimo en el desarrollo del Sistema nervioso
central, y que la manifestación de BMP7 tiene un
papel importante en la formación del ojo y del
riñón humano.

Parece probable que las combinaciones de BMPs y
moléculas similares a éstas controlan durante la
embriogénesis la forma, cantidad, tamaño y
posición de las células responsables de la
formación de los órganos y el desarrollo de los
tejidos.

En general, se puede conocer ahora que las
proteínas BMP-1 a BMP-7 están presentes en los
tejidos óseos humanos, y las BMP-2 a BMP-7 tienen
propiedades osteoinductivas. Aproximadamente, existe un
microgramo de cualquiera de estas proteínas por kilogramo
de tejido óseo

Síntesis
de posibles acciones de la familia BMP

Las BMP intervienen, aparte de en :

1.- la morfogénesis del hueso y
corazón,

2.- en la determinación del área
ventral de vertebrados, en la del área dorsal en tubo
nervioso y en la determinación en el origen de la cresta
neural. En animales con simetría bilateral, los
factores de crecimiento dpp/BMP definen el eje
dorso-ventral.

3.-Su expresión determina la
diferenciación de la epidermis si se encuentra a altas
concentraciones o de la placa neural si esta en bajas.
Son indispensables las concentraciones e inducción de
BMP-4 en células de ectodermo para desarrollarse en
células de la piel, pero la secreción de
inhibidores por los bloques de mesodermo subyacente la
acción de la BMP-4 para permitir el ectodermo siga su
curso normal del desarrollo de las células neuronales.
La BMP4, inicialmente expresada en la epidermis, se ha
observado comoal mismo tiempo se encuentra en la placa de techo
durante la formación del tubo neural. Estudios han visto
como un gradiente de señalización BMP se encuentra
en oposición a un gradiente de Sonic hedgehog, Shh, loi
que sugiere que la SHH regula la acción de BMP4. Esta
expresión de BMP4 aparentemente participa en el
patrón de formación de las neuronas
dorsales

4.- Niveles intermedios de BMP promueven la
diferenciación de las crestas neurales.

5.-Tienen un papel importante durante el desarrollo
embrionario y la formación del esqueleto temprana. En base
a esta función, que ya se mencionó en puntos
anteriores, la interrupción de la
señalización de BMP puede afectar el plan del
cuerpo del embrión en desarrollo. Por ejemplo, BMP4 y su
inhibidores de noggin cordina y ayudan a regular la polaridad del
embrión. De forma clara y específica , se sabe
que BMP-4 y sus inhibidores, Noggins, juegan un papel importante
en la neurulación y el desarrollo de la placa
neural

La interinducción entre ectodermo superficial y
ectodermo neural también está favorecida con la
acción de BMP4; así se ha observado como BMP4
también limita el grado en que la diferenciación
neural en embriones de Xenopus se produce mediante la
inducción de la epidermis. Incluso

6.- Este BMP4 también puede ayudar a inducir las
características laterales en somitas. Se debe recordar que
los somitas se forman a expensas de mesénquima para axial
y que inicialmente se configuran conglomerados mesenquimales
denominados somitómeros, que luego del día 19 se
transforman en somitas y que a su vez éstos son necesarios
para el desarrollo de las estructuras como los músculos en
las extremidades.

7.- BMP4 ayuda en la conformación ósea de
la cabeza , y para esto, el patrón de formación
interactúa con células de la cresta neural , las
cuales gobiernan formación y apoptosis de hueso de la
región de base de cráneo, e incluso del
cerebro..

Vamos viendo en conclusión como el BMP4 es
importante para los huesos y el metabolismo del
cartílago.

8.-Por otro lado, la señalización de BMP4
se ha encontrado en la formación de mesodermo temprano y
células germinales; de la misma forma , la
regulación en la manifestación del esbozo del
miembro hacia la 4-5 semana de desarrollo ,

9.- y, se ha demostrado su importancia en normal
desarrollo de los pulmones, el hígado, los dientes y las
células mesenquimales faciales son otras importantes
funciones atribuidas a transducción, facilitación,
de BMP4. De la misma forma aparentemente la formación,
separación adecuada de los dedos está influenciada
por BMP4, junto con otras señales de BMP.

10.- Sostienen los investigadores, hasta la
fecha, que la formación de los dientes, también
tiene acción inductora de la expresión y
manifestación de la proteína morfogenética
BMP4 , y que ésta induce la presencia de otras sustancias
facilitadoras, los Msx 1 y 2 – , los cuales colaboran en la
diferenciación de los dientes hacia que sean por ejemplo
los incisivos

11.-Estudios sostienen que la Secreción de
BMP4 participa en la diferenciación de la yema ureteral, y
formación del uréter y por consiguiente, si los
tejidos que dan origen a sistema urinario, mesodermo intermedio,
son los mismos que dan origen a sistema genital , se contempla la
posibilidad de la función de las BMP en la
formación urogenital en general. En la formación
urogenital, se ha visto a BMP4, como un factor de crecimiento
paracrino, ha sido encontrado en los ovarios de rata. BMP4, en
conjunción con BMP-7, regulan el desarrollo del
folículo ovárico temprano y primordial para la
transición hacia folículo primario.. Estos
resultados indican que BMP4 puede ayudar en la supervivencia y la
prevención de la apoptosis en los ovocitos. . [La
BMP-4 se ha expresado hasta la fecha en líneas celulares
embrionarias de riñón humano, así como
en células de una línea de células madre
sanguíneas de mono (células BSC) o en
células CHO

12.- Se dice en los resultados obtenidos que BMP4, en
conjunción con FGF2, favorecen, promueven, inducen la
diferenciación de células madre a los linajes
mesodérmicos. Después de la diferenciación,
células madre mesodérmicas tratadas con MBP4 y FGF2
generalmente producen cantidades más altas de la
diferenciación osteogénica y condrogénica
que las células madre no tratados.

13.-Además, BMP4 se ha demostrado que induce
la expresión de la familia de genes Msx, los que se cree
que participan en la formación de cartílago a
partir de mesodermo somitico.

Cómo es el
funcionamiento de las BMP?

Las BMPs interactúan con receptores
específicos que se encuentran en la superficie celular,
conocidos como Proteínas óseas receptoras de
BMP, (BMPRs),lo que provoca una transducción de la
señal que provoca la movilización de
proteínas de la familia de Smad , concretamente,
concretamente Smad 1, 5 y 8

Como ya se ha visto, las BMPs tienen un
papel importante durante el desarrollo de los patrones
embrionarios y la formación temprana del esqueleto.
Cualquier interrupción en el mecanismo de la
inducción, modulación, inducción, por BMPs
puede afectar al plan corporal del embrión . Por ejemplo,
en el caso de la proteína BMP4 y su "inhibidores,
reguladores", por ahora conocidos; la
 nogina ( noggin ), cordina
 ( chordin ) que se conoce participan en la
determinación de la parte posterior y anterior del
embrión. Las mutaciones en otras BMPs (como la
a esclerostina) están asociadas a varias enfermedades
esqueléticas. Se conocen dieciséis proteínas
morfogenéticas del hueso, algunas de las cuales
también se conocen como proteínas
morfogenéticas derivadas de cartílago (CDMPs) y
factores de crecimiento (GDFs).

Reiterando el concepto, las BMP intervienen, aparte
de en la morfogénesis del hueso y corazón, en la
determinación del área ventral de vertebrados, en
la del área dorsal en tubo nervioso y en la
determinación en el origen de la cresta neural. En
animales con simetría bilateral, los factores de
crecimiento dpp/BMP definen el eje dorso-ventral.

Su expresión determina la
diferenciación de la epidermis si se encuentra a altas
concentraciones o de la conformación de la placa neural si
esta en bajas concentraciones. Niveles intermedios de BMP
promueven la diferenciación de las crestas
neurales.

Inhibición. Los usos clínicos

Los miembros de la familia BMP son potencialmente
útiles como agentes terapéuticos en áreas
como la fusión espinal. BMP-2 y BMP-7 se han demostrado en
estudios clínicos ser altamente beneficiosas en el
tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con los
huesos, incluyendo unión retardada y falta de
unión. BMP-2 y BMP-7 han recibido aprobación de la
Administración de Drogas y Alimentos para usos
clínicos en humanos

En Norteamérica, parece que en pocos meses se
permitirá la utilización clínica de las
proteínas óseas morfogenéticas BMP-2 y BMP-7
(esta última también conocida como proteína
osteogenética uno, OP-1) en humanos. La futura
disponibilidad comercial de estas proteínas producidas
mediante ingeniería genética revolucionará
la cirugía ósea restauradora, ya que mediante su
utilización clínica será posible, por
primera vez, inducir la formación de tejidos óseos
en el sitio afectado, prescindiendo, en muchos casos, de los
transplantes óseos autólogos o materiales de
sustitución ósea.

En la medicina regenerativa, las BMPs se colocan en el
sitio de la fractura mediante su inclusión en un implante
de hueso, y se liberan gradualmente para permitir la
formación de hueso, ya que la estimulación del
crecimiento por las BMP debe ser localizada y sostenida durante
algunas semanas. En la actualidad, dos productos BMP han sido
aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos para aplicaciones clínicas, mediante la
entrega de una matriz de colágeno purificado. Estos son
Infuse BMP-2 y OP-1 BMP-7.

Las vías de señalización que
implican BMPs, BMPRs y Smads son importantes en el desarrollo del
corazón, sistema nervioso central, y el cartílago,
así como el desarrollo del hueso posterior al
parto.

Las mutaciones en las BMP y sus inhibidores
están asociados con un número de trastornos humanas
que afectan al esqueleto.

Varias BMP también se denominan
"proteínas morfogenéticas cartílago
derivados», mientras que otros se refieren como "factores
de diferenciación de crecimiento.

El desarrollo del ojo

Los ojos son esenciales para los organismos, en los
vertebrados terrestres, especialmente para observar a rapaces y
determinar obstáculos, lo que es fundamental para su
supervivencia. Embriológicamente sabemos que la
formación de los ojos comienza como tallo y luego
vesículas ópticas derivadas del diencéfalo,
y que el cristalino se inicia como un engrosamiento, placoda del
cristalino, más o menos al día 22 de desarrollo
embrionario, el cual es también derivado de ectodermo
superficial. Se ha estudiado como las BMP son agentes
estimuladores de la formación de cristalino. Experimentos
han demostrado en ratones como durante el desarrollo temprano de
los ojos, la formación de la vesícula óptica
es esencial en ratones y BMP4 se manifiesta fuertemente en la
vesícula óptica y débilmente en el
mesénquima circundante y ectodermo superficial. Este
gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula
óptica es fundamental para la inducción del
cristalino. Investigadores como, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan
descubrieron que si provocaran con láser una
mutación en embriones de ratones, se causará una
mutación en el papel de BMP4 en embriones homocigotos , y,
este embrión no desarrollará cristalino.
También hicieron una hibridación in situ del gen
BMP4 muestra de color verde y el gen Sox2 en rojo, que pensaban
que estaba involucrado en la formación del cristalino
también. Después de que hicieron estos dos
hibridaciones in situ en los embriones de ratones, encontraron
que tanto los colores verde y rojo se encuentran en la
vesícula óptica de los embriones de ratones. Esto
indicó que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar correcto en
el momento adecuado de la vesícula óptica y
demostrar que tienen algunas funciones esenciales para la
inducción del objetivo. Además, hicieron un
experimento de seguimiento e inyectaron BMP4 en los embriones
mutantes homocigotos BMP4 se pudo conseguir la formación
del cristalino. Esto indicó que BMP4, sin duda, se
requiere para la formación del cristalino. Sin embargo,
los investigadores también han encontrado que algunos de
los ratones mutados no puede ser recuperada, reiniciada la
formación del cristalino. Más tarde se
encontró que los mutantes carecían de Msx 2 el cual
es activado, inducido por la acción de BMP4.y que ambos
inducen la formación de la vesícula óptica,
y que la combinación de concentración e inter
inducción entre de BMP4 y Msx2 juntos Sox2 activo y el
Sox2 son esenciales para la diferenciación del
cristalino.

Como un regulador del BMP4, se vió también
como la inyección de Noggin, en células de fibra
óptica en ratones, reduce significativamente las
proteínas BMP4 en las células. Esto indica que
Noggin es suficiente para inhibir la producción de
BMP4 – Por otra parte, otro inhibidor de la proteína,
ALK6 se encontró que bloqueó la BMP4 de la
activación de la Msx2 que se detuvo la
diferenciación del cristalino. Sin embargo, todavía
hay un sin número de interrogantes acerca del mecanismo de
la inhibición de la regulación BMP4 y el papel de
Sox2.

El gen Sox2 es un miembro de la clase de genes maestros
que codifican para factores de transcripción. Los factores
de transcripción son proteínas que se unen al ADN y
regulan la expresión de otros genes. Los investigadores
descubrieron que, en ratones, la interrupción del gen Sox2
en las células madre de la retina neural conduce a un tipo
de desarrollo anormal del ojo llamado microftalmia, o
pequeño ojo. Aproximadamente el 10 por ciento de todos los
casos humanos de microftalmia el resultado de mutaciones en el
gen Sox2.

La pérdida de cabello

La pérdida de cabello o conocido como alopecia es
causada por el cambio de la morfología del folículo
del pelo y el folículo del pelo en bicicleta de una manera
anormal. Los ciclos de los folículos pilosos que son de
crecimiento, o anágena, regresión o
catágena, y reposo o telógeno. En los
mamíferos las interacciones epiteliales y mesenquimales
son recíprocas y actúan en el control de desarrollo
de cabello. Los genes tales como BMP2 y BMP4 son ambos activos
dentro de los precursores del eje del pelo.
Específicamente BMP4 se encuentra en la papila
dérmica. BMP4 es parte de la red de
señalización que controla el desarrollo de cabello.
Es necesario para la inducción de las vías
bioquímicas y de señalización para la
regulación de la diferenciación del eje del pelo en
el folículo del cabello anágeno.

Ahora, Noggin, que ya es un conocido inhibidor de
BMP4, se encuentra dentro de las células de la matriz del
bulbo capilar. Otros factores importantes a considerar en el
desarrollo de cabello es la expresión de Shh, BMP7, BMP2,
WNT y-catenina ya que se requieren en la morfogénesis
etapa temprana.

Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4
son, el ya mencionado Noggin, folistatina, Gremlin, que se
expresa en todos los folículos pilosos en desarrollo. En
ratones en los que se carece de Noggin, hay un menor
número de folículos pilosos que en un ratón
normal y el desarrollo del folículo se inhibe. En
embriones de pollo se muestra que Noggin ectópica
expresó produce agrandamiento de los folículos, y
la señalización de BMP4 muestra el destino placoda
reprimida en las células cercanas. Noggin

Para terminar, clínicamente se ha observado que un
aumento de la expresión de BMP4 se ha asociado con una
variedad de enfermedades de los huesos, incluyendo el trastorno
hereditario Fibrodisplasia Osificante Progresiva.

Existe una fuerte evidencia de estudios de
secuenciación de genes candidatos involucrados en la
fisura que las mutaciones en el gen de la proteína
morfogenética ósea BMP4 podrán ser asociados
en la patogénesis de labio leporino y paladar
hendido

Bibliografía

Carlisle E1, Fischgrund JS.:Bone morphogenetic
proteins for spinal fusion.

Poynton AR1, Lane JM. :Safety profile for the
clinical use of bone morphogenetic proteins in the
spine.

Poynton AR1, Lane JM .:Safety
profile for the clinical use of bone morphogenetic proteins in
the spine. Spine (Phila Pa 1976). 2002 Aug 15;27(16
Suppl 1):S40-8.

.Carragee EJ1, Hurwitz
EL, Weiner BK .: A critical review of recombinant human
bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging
safety concerns and lessons learned. Spine J. 2011
Jun;11(6):471-91. doi: 10.1016/j.spinee.2011.04.023.

Fu R1, Selph S, McDonagh
M, Peterson K, Tiwari A, Chou R, :
Effectiveness and harms of recombinant human bone
morphogenetic protein-2 in spine fusion: a systematic review and
meta-analysis. Helfand M Ann Intern Med. 2013 Jun
18;158(12):890-902. doi:
10.7326/0003-4819-158-12-201306180-00006

.Wan-Geun La,1 Min
Jin,1 Saibom Park,1,2 Hee-Hun Yoon,1 Gun-Jae
Jeong,1 Suk Ho Bhang,1 Hoyoung Park,1,2Kookheon
Char,1,2 and Byung-Soo Kim. :Delivery of bone
morphogenetic protein-2 and substance P using graphene oxide for
bone regeneration

1,

Lee DW1, Yun YP, Park K, Kim SE.
:Gentamicin and bone morphogenic protein-2 (BMP-2)-delivering
heparinized-titanium implant with enhanced antibacterial activity
and osteointegration.

Reddi AH. BMPs: from bone morphogenetic proteins to body
morphogenetic proteins. Cytokine Growth Factor
Rev. 2005;16(3):249–250

. Bessa PC, Casal M, Reis RL. Bone morphogenetic
proteins in tissue engineering: the road from laboratory to
clinic, part II (BMP delivery) J Tissue Eng Regen
Med. 2008;2(2–3):81–96

Termaat MF, Den Boer FC, Bakker FC, Patka P, Haarman HJ.
Bone morphogenetic proteins. Development and clinical efficacy in
the treatment of fractures and bone defects. J Bone Joint
Surg Am.2005;87(6):1367–1378

Yang HS, La WG, Bhang SH, Jeon JY, Lee JH, Kim BS.
Heparin-conjugated fibrin as an injectable system for sustained
delivery of bone morphogenetic protein-2. Tissue Eng Part
A. 2010;16(4):1225–1233

Nakamura M, Kawahara M, Morishige N, Chikama T, Nakata
K, Nishida T. Promotion of corneal epithelial wound healing in
diabetic rats by the combination of a substance P-derived peptide
(FGLM-NH2) and insulin-like growth
factor-1. Diabetologia. 2003;46(6):839–842

Bae SE, Choi J, Joung YK, Park K, Han DK. Controlled
release of bone morphogenetic protein (BMP)-2 from nanocomplex
incorporated on hydroxyapatite-formed titanium surface. J
Control Release.2012;160(3):676–684

. Hildebrandt C, Büth H, Thielecke H.
Influence of cell culture media conditions on the osteogenic
differentiation of cord blood-derived mesenchymal stem
cells. Ann Anat. 2009;191(1):23–32.

Autor:

Orlando Dávila
Bolívar.

M.s.morfología