Introducción
La excitotoxicidad hace referencia a la muerte de las neuronas producida por la activación de los receptores de los aminoácidos excitadores. Pruebas evidentes del papel de la excitotoxicidad, sobre todo en el daño neuronal isquémico, derivan de los experimentos realizados en modelos animales.
Los modelos experimentales de enfermedad cerebrovascular se asocian con un aumento de las concentraciones extracelulares de glutamato, un aminoácido neurotransmisor excitador; por otra parte, es posible atenuar el daño neuronal mediante la desnervación de las neuronas que contienen glutamina o la administración de antagonistas de los receptores del glutamato.
La distribución de las células que son sensibles a la isquemia tiene una estrecha relación con la de los receptores del N-metil- D -aspartato (NMDA) (excepto en el caso de las células cerebelosas de Purkinje, que son vulnerables a la hipoxia y a la isquemia pero no tienen receptores del NMDA); además, los antagonistas competitivos y no competitivos del NMDA son eficaces en la prevención de la isquemia focal. En la isquemia cerebral global se activan unos receptores diferentes a los del NMDA (los del ácido caínico y los del AMPA), además, los antagonistas de estos receptores tienen propiedades protectoras.
Los antagonistas del NMDA también atenúan el daño cerebral experimental inducido por la hipoglucemia.
Desarrollo
Participación de las mitocondrias en la muerte celular. Un daño excitotóxico grave (A) provoca la muerte celular mediante necrosis, mientras que un daño excitotóxico leve (B) provoca apoptosis. Después de un daño grave (como es la isquemia), se produce una intensa activación del glutamato de los receptores del NMDA, un aumento de las concentraciones intracelulares de Ca 2 +, la activación de la óxido nítrico sintasa (nitric oxide synthase, NOS) y un aumento del Ca 2 + mitocondrial y de la producción de superóxido seguida de la formación de ONOO–. Esta secuencia acaba dañando macromoléculas celulares como el DNA, originando la activación de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARS). Tanto el amontonamiento de Ca 2 + mitocondrial como el daño oxidativo definen la activación del poro de paso de la permeabilidad (permeability transition pore, PTP) que se relaciona con la muerte celular por excitotoxicidad.
Puede haber daño excitotóxico leve tanto por una anomalía en un receptor de aminoácidos de la excitotoxicidad, lo que permite un mayor flujo de Ca 2 +, como por una alteración en el funcionamiento de otros canales iónicos o en la producción de energía, lo que provoca que las concentraciones de glutamato en el medio activen al receptor del NMDA supeditado al voltaje.
Este hecho puede entonces determinar un aumento del Ca 2 +, mitocondrial y de la producción de radicales libres, a pesar de mantenerse relativamente la producción de trifosfato de adenosina (ATP). En esta situación las mitocondrias liberan citocromo c (cytochrome c, Cyt c), caspasa 9, factor inductor de apoptosis (apoptosis- inducing factor, Aif) y quizá también otros mediadores que conducen a la apoptosis.
Todavía se está investigando cuál es el papel preciso que desempeña el PTP en esta forma de muerte celular, aunque parece que en ella interviene el transportador del nucleótido de adenina, que es un componente fundamental del poro de paso de la permeabilidad.
La excitotoxicidad no es un suceso único, sino más bien una cascada del daño celular. La excitotoxicidad provoca entrada de calcio en las células, siendo secuestrada gran parte de este calcio en las mitocondrias en lugar de en el citoplasma. El aumento del calcio mitocondrial provoca una disfunción metabólica y la producción de radicales libres, activa las proteincinasas, las fosfolipasas, la sintasa de óxido nítrico, las proteasas y las endonucleasas, e inhibe la síntesis de proteínas. La activación de la sintasa de óxido nítrico genera óxido nítrico (NO ), que reacciona con el superóxido (O 2 ) para generar peroxinitrito (ONOO – ), que desempeña un papel directo en el daño neuronal.
Otra vía crucial es la activación de la ribosa-poli-ADP polimerasa, que se produce como respuesta al daño del DNA mediado por los radicales libres.
Experimentalmente, los ratones con mutaciones que suponen la pérdida del gen de la sintasa de óxido nítrico neuronal o de la polimerasa de ribosa-poli-ADP, o los ratones que expresan en exceso la dismutasa de superóxido, son resistentes a la isquemia focal.
La apoptosis, o muerte celular programada, desempeña un papel importante tanto en circunstancias fisiológicas como patológicas.
Durante la embriogénesis, las rutas apoptóticas actúan destruyendo las neuronas que no consiguen diferenciarse adecuadamente o alcanzar sus destinos previstos. Cada vez hay más datos que apoyan la existencia de un aumento de la muerte celular por apoptosis en diferentes enfermedades neurológicas agudas y crónicas. La apoptosis se caracteriza por la pérdida del volumen celular, la condensación de la cromatina y la fragmentación del DNA, mientras que la muerte celular por necrosis se asocia con edema citoplásmico y mitocondrial seguida de la disolución de la membrana celular.
Dependiendo de la gravedad de la lesión inicial, la muerte celular por apoptosis y por necrosis pueden ser simultáneas o bien secuenciales. Las reservas energéticas de la célula desempeñan un papel importante en estas dos formas de muerte celular, potenciándose la apoptosis en situaciones en las que se mantienen los niveles de trifosfato de adenosina (ATP).
En diversas enfermedades neurológicas se ha demostrado la presencia de fragmentación del DNA, como en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la ALS. El trastorno neurológico de origen genético relacionado con la apoptosis que se ha caracterizado mejor es la atrofia muscular espinal infantil (enfermedad de Werdnig-Hoffmann), de la que son responsables dos genes que participan en la apoptosis.
Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en el control de las vías específicas de la apoptosis. La redistribución del citocromo c y del factor inductor de la apoptosis (apoptosis-inducing factor, AIF) desde las mitocondrias durante la apoptosis, provoca la activación de una cascada de proteasas intracelulares conocidas como caspasas. Después del daño del DNA, de la activación de la polimerasa de poli-ADP-ribosa y de la translocación de AIF en el interior del núcleo, surge apoptosis independiente de la caspasa.
La producción excesiva de la proteína apoptótica BCL2 evita la redistribución del citocromo c y la proteína proapoptótica BAX la estimula.
Las dos vías mencionadas pueden ser estimuladas por activación de un gran poro en la membrana interna de la mitocondria, conocido como poro de transición de permeabilidad, aunque en otras circunstancias tales fenómenos ocurren de manera independiente. Estudios recientes sugieren que el bloqueo del poro mitocondrial reduce la muerte celular por hipoglucemia o por isquemia.
Conclusiones
La patogenia de las enfermedades neurodegenerativas es actualmente un tema importante de investigación. La agregación proteínica es una de las principales bases histopatológicas de las enfermedades neurodegenerativas. El depósito de amiloide beta desempeña un papel muy importante en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.
Las mutaciones genéticas en la enfermedad de Alzheimer familiar determinan la producción de grandes cantidades de amiloide beta de 42 aminoácidos, que tiende a agregarse más que el amiloide beta de 40 aminoácidos. Las mutaciones en los genes que codifican la proteína tau asociada a los microtúbulos provocan una alteración en el procesamiento de corte y empalme de tau y en la producción de ovillos neurofibrilares en la demencia frontotemporal y en la parálisis supranuclear progresiva. El parkinsonismo familiar se asocia con mutaciones de la sinucleína alfa, de la parkina y de la hidrolasa carboxiterminal de ubicuina (ubiquitin). La parkina, una proteína ligada a ubicuina, origina la enfermedad de Parkinson de tipo autonómico recesivo y de comienzo temprano.
La principal característica histopatológica de la enfermedad de Parkinson es el cuerpo de Lewy, una inclusión eosinófila citoplásmica que contiene neurofilamentos y sinucleína alfa. La enfermedad de Huntington y las degeneraciones cerebelosas se asocian con expansiones de las repeticiones de poliglutamina de las proteínas, que se agregan formando inclusiones neuronales intranucleares. La ALS familiar se asocia con mutaciones de la superóxido dismutasa y con inclusiones citoplásmicas que contienen superóxido dismutasa. En la diabetes insípida neurohipofisaria autosómica dominante, las mutaciones de la vasopresina producen un procesamiento anormal de las proteínas, su acumulación en el retículo endoplásmico y la muerte celular.
La principal cuestión científica que se plantea actualmente es si los agregados proteínicos contribuyen a la muerte celular o si son simplemente un producto secundario. Los agregados proteínicos suelen contener ubicuina, lo que los señala para su degradación por el componente 26S del proteosoma.
Una incapacidad para degradar los agregados proteínicos podría provocar una disfunción celular, la alteración del transporte axonal y la muerte celular por mecanismos apoptóticos.
En modelos experimentales de enfermedad de Huntington y degeneración cerebelosa, no hay una correlación precisa de los agregados proteínicos, con la muerte de las neuronas. Un cúmulo importante de datos sugiere que las proteínas mutantes con expansiones poliglutamínicas en tales enfermedades se ligan a los factores de transcripción y ello contribuye a la patogenia de la enfermedad.
Los agentes que regulan la transcripción génica protegen
el sistema nervioso de tales enfermedades en modelos animales. Se han creado
compuestos diversos para bloquear la producción de amiloide beta, su
agregación o ambos fenómenos y se les estudia en investigaciones
clínicas incipientes en seres humanos.
Autor:
Msc. en Psicología Médica Dalena C. Hernández Urbay
Dr. en Medicina Gernier Rojas Carrazana
Dr en Medicina Amaury Ung Salazar
Dr. en Medicina Pedro I. González Arrozarena