Acidemia Glutarica tipo 1

La aciduria glutarica tipo I es un error congénita del metabolismo de los aminoácidos, de herencia autosomica recesiva, causada por la ausencia o marcada reducción de la actividad dela glutaril CoA dehidrogenasa, enzima que

actúa en la vía oxidativa de la lisina, hidroxilisinay triptófano.

Esta entidad fue descrita por Goodman y colen 19752; generalmente aparece durante el primer año de vida y se manifiesta fundamentalmente de dos formas: una encefalopatía aguda con acidosis metabólica, después de la cual aparecen distonia o coreoatetosis y deterioro deldesarrollo psicomotor, o bien una enfermedad subaguda, con retraso psicomotor progresivo, seguido de síntomas extrapiramidales. En latomograffa axial computadorizada (TAG) de cerebro y la resonancia nuclear magnética (RNM) se registra atrofia frontotemporal bilateral y, con menor frecuencia, de los núcleos caudados y lenticulares; se han descrito también cambios difusos en la sustancia blanca.

¿Que es la aciduria glutarica tipo 1?

La aciduria glutárica tipo I (AG-I) es una alteración metabólica que compromete de forma aguda o crónica el sistema nervioso central (SNC) y ocasiona lesiones irreversibles. Tiene una prevalencia estimada de 1 por cada 100.000 recién nacidos.

Es una entidad con herencia autosómica recesiva y se produce por deficiencia o ausencia en la actividad de la enzima intramitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa, dependiente de dinucleótidos de flavina y adenina. La enzima es codificada por el gen GCDH localizado en 19q13.2 y se encarga de la deshidrogenación del glutaril-CoA y de la descar-boxilación del glutaconil-CoA a crotonil-CoA, en la vía de degradación de la L-lisina, la L-hidroxilisina y el L-triptófano. Desde su primera descripción, realizada en 1975, se han descrito más de 500 pacientes y se han identificado más de 200 mutaciones causantes de la enfermedad.

El compromiso del SNC se caracteriza por lesiones bilaterales del estriado, (núcleo caudado y putamen), estructuras vulnerables y que resultan afectadas desde el primer evento agudo de crisis encefalopática. Las lesiones y por supuesto la clínica empeoran con los siguientes eventos generados por descompensación metabólica, precipitados en su mayoría por enfermedades febriles interrecurrentes, inmunización o procedimientos quirúrgicos. Los metabolitos acumulados como consecuencia del déficit enzimático, principalmente el ácido glutárico y el 3-hidroxi-glutárico, son neurotóxicos y explican el daño neuronal. El 90% de los pacientes desarrolla enfermedad neurológica irreversible en los primeros 6 años de edad.

El cuadro clínico típico es evidente luego de una crisis de encefalopatía aguda, que conlleva a la regresión de las habilidades alcanzadas en el neuro-desarrollo por el paciente, con hipotonía generalizada y movimientos distónicos erráticos de difícil control. En estos pacientes puede encontrarse macrocra-nea y algunos cursan con leve retraso del desarrollo psicomotor. 10 a 20% de los pacientes pueden presentar retraso en alcanzar los hitos del neurode-sarrollo y con el paso del tiempo evolucionan hacia una parálisis cerebral discinética. El compromiso neurológico puede estar presente aún sin una crisis de descompensación metabólica, puesto que el daño de los ganglios basales y de la sustancia blanca está presente. Este fenotipo clínico puede ser insidioso, crónico o de inicio tardío.

El diagnóstico se realiza mediante el análisis de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS) que revela el aumento en la excreción de ácido glutárico (AG), ácido 3-hidroxi-glutárico (3-OH-GA), ácido glutacónico y en menor proporción ácido 2 hidro-xiglutárico.

En países donde se encuentran disponibles las pruebas para tamizaje neonatal de enfermedades metabólicas, el estudio inicial se realiza mediante la detección en sangre de concentraciones elevadas de glutaril-carnitina (C5DC) según el análisis de acil-carnitinas por espectrometría de masas en tándem (MS/MS).

A más de los fenotipos clínicos, se describen dos fenotipos bioquímicos según la excreción urinaria de metabolitos anormales. Los pacientes pueden tener alta o baja excreción de ácido glutárico, ambos sub-grupos tienen el mismo riesgo de desarrollar lesión en ganglios basales y no se asocian a una menor o mayor severidad de la enfermedad.

La confirmación de la enfermedad se hace mediante la medición de la actividad enzimática en fibroblastos o leucocitos que tiene una sensibilidad de 98-99% y se utiliza en poblaciones con alta frecuencia de una mutación conocida o para la confirmación en pacientes con fenotipo de baja excreción de ácido glutárico.

Las neuroimágenes apoyan la sospecha diagnóstica, los hallazgos muestran ampliación de la cisura silviana y aumento del espacio subaracnoideo en los lóbulos temporales de forma temprana en más de los 93% de los casos; asociadas a estos o de forma independiente se observa alteración de la intensidad de la señal en las secuencias T2 en ganglios basales y sustancia blanca. Otros hallazgos son colecciones subdurales y ampliación de las cisternas mesence-fálica.

El tratamiento es efectivo y mejora significativamente el pronóstico siempre y cuando se inicie antes del daño ganglio basal. El objetivo del tratamiento es disminuir la frecuencia e impacto de las crisis agudas y modificar el pronóstico neurológico.

Las recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad incluyen un manejo nutricional libre de lisina y bajo en triptófano además de la suplemen-tación con L carnitina. Las dosis deben aumentarse durante las enfermedades febriles, la aplicación de vacunas y los procedimientos quirúrgicos.

Sintomas

Quienes padecen Acidemia Glutarica les falta o tienen menor cantidad de una enzima. Esta enzima se encarga de mantener los niveles en sangre de la lisina y triptófano, entre otros compuestos derivados, en forma normal. Su ausencia provoca que la lisina y triptófano que el niño al consumir alimentos con proteínas se acumulen en la sangre, causando una alteración en el funcionamiento normal del cerebro. Los síntomas suelen comenzar entre los dos meses y los cuatro años de edad. El 74% de los casos que tienen más riesgo de crisis encefalopaticas, tienen desde que nacen una cabeza de mayor tamaño que la media. Estas crisis consisten en la aparición de:

• convulsiones

• disminución del nivel de conciencia

• irritabilidad

• hipotonía

• dificultades para la alimentación

• y la presencia de movimientos involuntarios denominados distónicos o coreicos. Se trata de contracciones musculares sostenidas que causan torceduras y movimientos repetitivos involuntarios que se traducen en posturas anormales. Pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos como los de los brazos, las piernas o el cuello, o incluso al cuerpo entero.

También puede causar episodios de enfermedad graves. Se llaman crisis metabólicas. Algunos de los síntomas son:

• falta de apetito

• demasiado sueño

• falta de energía

• irritabilidad

• ansiedad

• náuseas

• vómitos

• tono muscular bajo

• debilidad muscular.

Si el niño no recibe tratamiento, pueden aparecer otros síntomas como:

• tics o espasmos musculares

• contracciones musculares rígidas (espasticidad)

• movimientos violentos involuntarios de los brazos y las piernas

• poca coordinación. Problemas de equilibrio

• aumento de los niveles de sustancias ácidas en la sangre

• convulsiones

• inflamación o sangre en el cerebro

• coma, que puede terminar en la muerte.

Las crisis metabólicas generalmente son causados por una descompensación que puede ser provocada por: una enfermedad o infección, la fiebre o el ayuno.

Otros efectos de la GA-1 que pueden suceder, incluso, sin una crisis metabólica son:

• escaso crecimiento

• aumento del tamaño del hígado

• flacidez muscular

• rigidez muscular progresiva

• movimientos involuntarios musculares

• episodios repetidos de fiebre

• sudoración excesiva

• retrasos para caminar y de otras habilidades motoras

• retrasos en el aprendizaje y retraso mental

• problemas del lenguaje

• daño cerebral.

Algunas personas tienen síntomas muy leves o no tienen síntomas. Y solo se descubre que tienen la enfermedad después de haberla diagnosticado a un hermano o hermana.

Diagnostico

En base a la clínica y la neuroimagen del paciente, se realiza el estudio de ácidos orgánicos en orina, que demuestra la elevación de ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico, que puede alcanzar valores muy elevados o sólo discretamente aumentados, independientemente de la clínica del paciente.

El estudio enzimático y, sobre todo, el estudio de las mutaciones del gen GCDH confirman el diagnóstico y permiten el consejo genético y diagnóstico prenatal.

¿CUAL ES LA AFECTACION CLINICA EN LA AG1?

La AG1 causa diversos grados de afectación clínica: desde pacientes asintomáticos, con

Macrocefalia aislada, torpeza motriz, retraso motor leve, temblor, discinesias leves, hasta

una afectación grave, con una imposibilidad para mantener el tono postural y movimientos anómalos frecuentes. Produce ,sobre todo distonías.

Tratamiento

El objetivo principal del tratamiento es la prevención del daño cerebral. El 90% de los niños tratados a tiempo no presentan este daño

• Los niños con síntomas de crisis metabólica necesitan tratamiento médico de inmediato. Generalmente en el hospital. Durante una crisis metabólica, los niños pueden recibir líquidos, glucosa, insulina, carnitina y otros medicamentos   por vía intravenosa, para ayudarlos a eliminar las sustancias dañinas de la sangre.

• Evite que el niño pase demasiado tiempo sin comer. Por lo general, se suele sugerir alimentar a los niños cada cuatro a seis horas. Algunos bebés necesitan comer con mayor frecuencia inclusive. Es importante que los bebés coman durante la noche.

• Cuando están bien, muchos niños de mayor edad y adultos con GA-1 pueden pasar hasta 12 horas sin comer. Pero pueden necesitar seguir con los otros tratamientos de por vida.

• El tratamiento dietoterapéutico se hace con base en la restricción de proteínas de alto valor biológico natural. Es decir aquellas que están en la carne, pescado, etc. Y suplementación de carnitina.

• La mayor parte de los niños necesita una dieta constituida por alimentos bajos en lisina y triptófano. Generalmente los alimentos médicos especiales y una fórmula especial son parte de la dieta.

Es muy importante que el núcleo familiar mantenga una adecuada adherencia al tratamiento. De esta forma se logra un buen control metabólico que permite evitar la descompensación y las crisis subsiguientes.

La educación nutricional se enfoca en establecer buenos hábitos desde un inicio. Variar la dieta ofreciendo todo tipo de frutas y mezclas de ellas, para lograr introducir la mayor cantidad de sabores y texturas. La alimentación futura de estos niños se basa, fundamentalmente, en frutas y verduras.

Conclusion

La AG1 es una enfermedad con repercusión variable del sistema nervioso. Con la aplicación y el cumplimiento estricto de unas guías estandarizadas de diagnóstico precoz y tratamiento mejoran considerablemente el pronóstico de la enfermedad. Ademas de que

existen trabajos de investigación muy recientes que apuntan hacia nuevas

aproximaciones dietéticas y de tratamiento para disminuir los ácidos tóxicos en

el cerebro pero es necesario seguir investigando, no solo en aspectos de prevención sino paramejorar los síntomas y la calidad de vida de los pacientes que ya presentan

daño neuronal establecido y síntomas serios de disfunción del sistema nervioso.

Referencias

• https://www.guiametabolica.org/ecm/aciduria-glutarica-tipo-1:

• http://www.familiaysalud.es/podemos-prevenir/cribados-neonatales/acidemia-glutarica-tipo-i-ga-1

• http://www.fundacionenhue.org/e5.php

• https://www.guiametabolica.org/ecm/aciduria-glutarica-tipo-1/info/como-diagnostica-aciduria-glutarica-tipo

• https://www.google.com.mx/search?dcr=0&ei=cpIDWqfwKemV0gKToajYBg&q=acidemia+glutarica+pdf&oq=acidemia+glglutarica+pdf&oq=acidemia+glutarica+pdf&gs_l=psy-ab.3..0j0i22i

Autor:

Rosario Borrayo Lomeli.